LAM | 面向組織支架制造的光學3D打印技術

來源“澎湃新聞—中國光學 關注

組織工程學這一概念最早由美國國家科學基金委員會在1987年提出，在此后的三十多年間快速發(fā)展。在組織工程學領域，研究人員和醫(yī)療工作者通過在人造的組織支架中載入治療性的細胞和生物學信號從而實現(xiàn)細胞的特定貼附、生長和分化，然后將支架植入體內促進器官和組織的修復或再生。圖1 利用光學3D打印技術制造的用于組織工程的3D培養(yǎng)支架

圖1 利用光學3D打印技術制造的用于組織工程的3D培養(yǎng)支架

使用安全且具有生物活性的材料三維（縮寫：3D）打印的生物支架，相比傳統(tǒng)二維細胞和組織培養(yǎng)系統(tǒng)（如培養(yǎng)皿等），在結構和功能上與體內環(huán)境更為相近，并且可以模擬生物組織的復雜結構，促進細胞之間和細胞與胞外基質（名詞解釋>）之間的相互作用，具有極大的研究和應用前景。

目前，適用于3D支架打印的技術可分為非光學技術（如熔融沉積成型、電子束自由成型、紡絲成型等）和光學技術（如光固化立體成型、選擇性激光燒結成型、多光子聚合成型等）兩類。其中光學3D打印技術在制造精度、質量、再現(xiàn)性和成型效率方面具有明顯優(yōu)勢。因此，光學3D打印技術在組織工程學，特別是在細胞培養(yǎng)支架設計加工及其相關應用方面引起了廣泛關注，具有極大的研究和應用前景。

為此，香港中文大學 Shih-Chi Chen 教授課題組以“Advanced Optical Methods and Materials for Fabricating 3D Tissue Scaffolds”為題在  Light: Advanced Manufacturing 上發(fā)表綜述文章。

該篇綜述全面介紹了光學3D打印技術，并圍繞制造精度、成型速度、材料和應用場景等方面總結和比較了不同光學3D打印技術的優(yōu)缺點。本綜述為光學和組織工程領域的讀者提供了根據不同的應用場景選擇合適打印方法的參考指南。

光學3D打印技術
目前用于3D支架打印的光學3D打印技術主要包括(拓展閱讀>)：
1. 材料噴射/擠出成型技術（Material jetting/extrusion）
2. 光固化立體成型技術（Stereolithography, SLA）
3. 選擇性激光燒結成型技術 (Selective Laser Sintering, SLS)
4. 雙光子聚合成型技術 (Two-photon Polymerization, TPP)
5. 體積成型技術（Volumetric Fabrication）圖 2 不同光學3D打印技術的制造速度和精度對比圖（標簽數(shù)字對應論文中的相關參考文獻編號）

圖 2 不同光學3D打印技術的制造速度和精度對比圖（標簽數(shù)字對應論文中的相關參考文獻編號）

基于材料噴射/擠出的光學3D打印技術操作簡單、適用范圍廣，具有較高吞吐量，可與各類具有良好生物相容性的材料搭配使用，是組織工程中多種類型支架制造的直接解決方案。然而，百微米量級的制造精度使得該方法無法適用于對支架結構有更細致精度要求的應用。
SLA和SLS的可用材料范圍廣，是目前主導市場且商業(yè)化較成熟的兩種光學3D打印方法，相比于材料噴射/擠出成型技術具有更好的制造效率和精度。
TPP方法雖然制造速度稍慢(10-100 mm3/h)，但具有最佳的分辨率，可達到百納米或更高，且具有打印任意3D結構的能力。因此，TPP技術在制造具有復雜結構的小型支架方面具有巨大的潛力。TPP作為目前較為先進的光學技術，相關TPP打印結合生物醫(yī)學應用的研究較少，因此，進一步開發(fā)適用于TPP打印技術的生物材料，探尋更多相關組織工程應用的可能性，對未來基于TPP的3D打印技術的發(fā)展至關重要。
體積成型3D打印技術的制造吞吐量可高達1 L/h。然而，這類方法受到制造精度和可選材料的限制�，F(xiàn)有報道中，該技術大多用于制備百微米孔徑的3D支架。圖3 香港中文大學Shih-Chi Chen教授課題組開發(fā)的飛秒投影雙光子光刻（FP-TPL）系統(tǒng)（吞吐量10 - 100 mm3/h，體素精度達到百納米（拓展閱讀)）

圖3 香港中文大學Shih-Chi Chen教授課題組開發(fā)的飛秒投影雙光子光刻（FP-TPL）系統(tǒng)（吞吐量10 - 100 mm3/h，體素精度達到百納米（拓展閱讀)）

材料及應用
根據不同的生物醫(yī)學應用和3D打印技術特點，可選擇相應適配的打印材料，包括金屬及合金、陶瓷、（天然和人工）聚合物、復合材料等。
金屬/合金以及陶瓷材料因其較高的機械強度，適合利用SLS制造三維支架，并常用于骨組織修復。高分子聚合物作為一種被廣泛應用于制造生物支架的材料，可分為天然和合成聚合物生物支架，具有獨特的生物和物理特性（如生物相容性、機械、組織適應性、生物降解性等），在藥物傳輸、骨/軟骨組織植入修復、神經再生領域有著巨大的應用前景。圖4 羥磷灰石多孔支架

圖4 羥磷灰石多孔支架

實際應用中，聚合物支架的制造大多采用SLA或材料噴射/擠出成型技術實現(xiàn)。近年來，人工合成聚合物在支架制造中表現(xiàn)出了更好的靈活性、可再現(xiàn)性、可加工性、批處理一致性等。雖然合成聚合物本身缺乏天然材料的生物活性，但可通過改變聚合物基團或引入不同的官能團來控制材料降解、調節(jié)機械性能、增強生物活性，從而為合成聚合物在組織工程中的應用奠定基礎。

盡管支架的功能可以通過單獨使用金屬、陶瓷或聚合物實現(xiàn)，但這些材料自身的缺陷限制了更廣泛的應用，如金屬的毒性、陶瓷的脆性、聚合物的低機械強度等。因此，通過不同材料組合實現(xiàn)新型復合材料，可獲得最佳的物理生物特性、滿足具體應用的要求。

基于上述光學3D打印技術和材料，本綜述還介紹了3D支架制造在組織工程中的代表性應用，包括體外細胞培養(yǎng)、藥物傳輸、骨/軟骨組織修復再生等。特別是重點介紹了不同光學技術在各應用中的實例，討論了各應用下3D打印技術面臨的問題和挑戰(zhàn)。圖5 癌細胞通過多孔的3D立方體支架遷移

圖5 癌細胞通過多孔的3D立方體支架遷移

總結
光學3D打印技術憑借其優(yōu)越的性能和低廉的成本，日益成為組織工程學中的重要技術手段。更廣泛的應用前景不僅依賴于光學系統(tǒng)的改進，也取決于新材料的突破。本綜述最后指出開發(fā)高吞吐量和快速成型的新技術、多材料和多功能高度集成的新方案是兩個未來需要解決的重要挑戰(zhàn)。
實際應用、可選材料和3D打印技術之間的協(xié)同和相互助力是推動組織工程中3D培養(yǎng)支架制造技術快速革新的關鍵。簡言之，對先進3D支架的需求一直是材料和3D打印技術發(fā)展的驅動力，反之亦然。

| 論文信息 |
Li et al. Light: Advanced Manufacturing (2022)3:26  
https://doi.org/10.37188/lam.2022.026