【解析】基于生物相容性材料的3D打印骨骼修復技術的研究與應用

骨骼修復手術致力于修復因外傷、腫瘤和先天畸形等原因導致的骨組織缺損。這類手術在以前是一種難度很高的外科手術，其中骨骼修復材料起到決定性作用。隨著醫(yī)學技術的快速發(fā)展，骨骼修復材料已經逐漸從自體骨和同種異體骨向人工骨轉變，但是傳統(tǒng)人工骨不僅不易個性化加工，還有可能造成排異反應問題。

近些年3D打印技術大量應用于臨床醫(yī)學，新技術給骨骼修復帶來了基于生物相容性的人工骨材料。有別于傳統(tǒng)制造方法，3D打印制造的產品不受模具脫模的影響，產品結構可以具有多孔隙、不規(guī)則曲面、封閉包裹體等特點，能夠最大限度地還原病患骨骼原始形態(tài)。另外，拼接生物相容性材料，可以減 輕因材料排異反應對人體造成的傷害。3D打印技術能夠有效降低骨骼修復的治療成本，較大提升治療成功率，對于骨骼修復手術以及衍生的骨組織培養(yǎng)技術有著引領技術革命的深遠意義。
  
1生物相容性材料
國際上，3D打印技術用于個性化組織工程支架和骨骼假體植入物的制造已經有不少研究和應用，其中材料主要分為金屬和非金屬材料，而本文所述的生物相容性材料由于會與病患的機體產生恰當反應，而二者會在相互影響中直到達到平衡，或者生物相容性材料發(fā)生降解并逐漸消失。目前這類材料絕大多數是非金屬材料，包括醫(yī)用高分子材料和生物陶瓷類材料。

1.1醫(yī)用高分子材料
高分子材料是目前3D打印中最主要的材料之 一，其中具有生物相容性的醫(yī)用高分子材料按照可降解性分為可降解高分子材料和非可降解高分子材料，這兩種雖然都具有生物相容性，但是其用途有較大差別。目前能夠用于3D打印技術的可降解高分子材料包括聚乙醇酸（PGA）、聚乳酸（PLA）、聚己內酯（PCL）和乙交酯—丙交酯共聚物（PLGA）等。在很多桌面級3D打印機中應用最廣泛的是PLA，其具有優(yōu)異的生物降解性，最終降解產物只有水和CO2， 它也是作為最早研究的可降解醫(yī)療材料之一 。但是PLA的缺點在于強度較低、吸水性強且耐熱性差。對 于骨骼修復而言，通過3D打印制造的骨骼支架經手術植入病患體內，過快的降解速度使得沒有痊愈就開始降解，使得PLA在骨骼修復手術中具有一定的缺憾。

PCL是近期研究相對較多的可降解醫(yī)療材料之一，其自身分子鏈結構中的C—O和C—C鍵能夠自由旋轉，使其宏觀上具有良好的柔性和加工性。但是因為PCL缺少供生物功能分子或細胞識別的功能基團，也導致其作為生物醫(yī)療材料不利于細胞附在其表面生長。因此大量研究著眼于對PCL的改性，取得了不少可供臨床試驗的成果。韓國研究出一種與磷酸三鈣（TCP）相結合的PCL改性材料，結合TCP能夠促進骨再生且同樣可降解的特點以及PCL自身優(yōu)勢，成功作為3D打印的骨骼修復材料植入實驗者體內，取得了階段性成效。圖1為通過熔融噴射工藝的3D打印方式生產的PCL骨骼支架。

Cai等利用電子噴射工藝打印了PCL的骨組織支架，并對材料進行了表面處理，使得材料獲得了良好的親水性，便于軟骨細胞的附著，加快軟骨再生。Lam等利用熔體噴射工藝同樣打印了以PCL為原料的骨與軟骨組織復合的支架結構，并分別將骨細胞和軟骨細胞種植在復合支架的不同位置，得到了兩種細胞分泌的細胞外基質。這些研究均通過改性方式對PCL的缺點進行了彌補，使得骨組織支架能夠有效培養(yǎng)出新的組織細胞，并用于骨骼修復手術當中，具 有實際的臨床應用價值。 生物可降解水凝膠是一種具有生物相容性且可3D打印的高分子材料，水凝膠本身是種含水量高的水溶性高分子材料，其生物相容性和力學性能非常適合用于代替軟骨組織。

另外，又由于這種材料具備基本的生物功能，例如：輸送養(yǎng)分和排泄代謝物，因此生物可降解水凝膠還用于制作組織工程支架以及藥物 可控釋放的載體。Tetsu等采用激光快速成型工藝使用PLA和聚乙二醇混合料，打印了水凝膠支架，并用于做骨細胞培養(yǎng)支架，該實驗支架具有較高的力學性能和良好的孔隙連接性，因此骨組織細胞在該材料上能夠快速生長，其被用于骨骼修復手術。張仁坤等利用3D打印機制備膠原蛋白－硫酸肝素仿生脊髓支架，驗證了該材料具有優(yōu)秀的生物相容性，并能夠促進神經干細胞的增殖與分化，為治療脊髓損傷提供了細胞載體。

生物相容性材料并不一定需要做到完全降解消失，其中醫(yī)用高分子材料中非降解材料的使用使得骨骼修復手術有了新的方向。目前具有生物相容性的非生物降解高分子材料包括聚芳醚酮、聚乙烯醇、超高摩爾質量聚乙烯，以及它們與納米羥基磷灰石的復合材料。目前非可降解醫(yī)用塑料在骨骼修復中的研究較 少，劉瑞等采用碳纖維增強型聚芳醚酮植入下頜骨，并研究了材料的生物相容性和生物活性。最后發(fā)現與聚醚醚酮純樹脂相比，碳纖維增強型聚醚醚酮不僅有優(yōu)秀的力學性能，而且植入后免疫反應小，具有良好的生物相容性及生物活性。雖然只是動物實驗，但是這項實驗足以驗證非可降解高分子材料在骨骼修復手術中應用的潛力。

與單一組分或結構的生物材料相比，復合生物材料的性能具有可調性。由于單一生物材料用3D打印制成產品會存在一定的不足，將兩種或者兩種以上的生物材料有機復合在一起，復合材料的各組分既保持性能的相對獨立性，又互相取長補短，優(yōu)化配置，大大改善了單一材料應用中存在的不足；但是對于理化性質差異較大的兩種材料，如何利用打印的方法將它們很好地融合在一起，發(fā)揮它們組合的最大優(yōu)勢也是目前研究的熱點之一。

1.2生物陶瓷材料
生物陶瓷材料與生物組織有著優(yōu)異的親和性，并具有良好的物理和化學穩(wěn)定性。其中一些具有高強度、低密度、耐腐蝕的生物陶瓷常被用于醫(yī)學骨代替物或者輔助支架。雖然生物陶瓷在醫(yī)學上的應用已經可以追溯到18世紀初期，但是自身材料的硬且脆的特點，使得加工難度很大，從而導致醫(yī)療成本高昂難以普及。隨著3D打印技術的發(fā)展成熟，部分生物陶瓷可通過3D打印的方式進行加工，不僅成型周期和成本都有所下降，對于其產品結構復雜程度更是有了巨大的提升。以往生物陶瓷的應用主要集中在牙齒、骨骼緊固螺栓等簡單細小的零件上，而3D打印技術帶來的變化使得生物陶瓷材料更為廣泛地應用在下頜骨、髖關節(jié)、股骨等復雜的大型骨骼代替物。生物陶瓷材料主要用于整形外科、牙科和脊柱外科等領域，是一種非常具有前景的骨骼修復材料。

目前生物陶瓷材料主要有磷酸鈣、雙相磷酸鈣和硅酸鈣/β－磷酸三鈣等。生物陶瓷除了用于制造骨骼代替物，還可以通過3D打印制造骨骼組織支架。其中，羥基磷灰石做的支架能夠促進神經鞘干細胞分化成骨細胞，雙相磷酸鈣支架中β－磷酸三鈣則有促進細胞骨性分化的作用，硅酸鈣/β－磷酸三鈣支架中的硅元素的釋放有利于促進骨樣細胞形成骨因子，進而促使細胞的骨性分化。從大量研究文獻中可知，生物陶瓷材料普遍具有與松質骨十分相近的抗壓強度和骨誘導性，不過，生物陶瓷材料由于采用3D打印，因此需要在高溫環(huán)境下進行，如果過程中對成型制品進行活性涂層或生物藥物的涂覆，會因為高溫失去活性。另一個缺陷在于一般生物陶瓷材料力學性較脆，抗剪切性差，所以目前3D打印的生物陶瓷支架還停留在硬組織上的應用 。

早期使用熔融噴射3D打印技術時，硅酸鈣/β－磷酸三鈣液化后沒有凝固的能力，并且其與水混合會出現影響噴射效果的小晶粒，使得在熔融噴射3D打 印中難以實現該生物陶瓷材料的應用。袁景等采用一定濃度的檸檬酸與β－磷酸三鈣混合，發(fā)現在特定溫度下其β－磷酸三鈣可變成均勻的口香糖狀噴涂態(tài)，并能夠自行凝固，這使得β－磷酸三鈣可作為熔融噴射3D打印的基材，為3D打印制備骨組織支架做出了開創(chuàng)式的貢獻。隨后對于生物陶瓷在其他3D打印技術中的應用也有不少研究，黃志紅等分別利用光敏樹脂選擇性固化（SLA）、粉末材料選擇性燒結（SLS）、絲狀材料選擇性熔覆（FDM）、箔材疊層實體制作（LOM）等3D技術，將羥基磷灰石或磷酸三鈣用于制造人工骨，對比各種3D打印技術對于該材料的成型工藝的差異性，總結發(fā)現骨組織支架制造較為適合采用SLS，而對于低成本的替代人工骨制造則采用FDM比較合理。

2.3D生物打印骨骼修復技術的應用
3D打印目前在醫(yī)學領域應用很多，極大地推動 了部分手術，尤其是骨骼外科類手術的發(fā)展。其中在 骨骼修復中的應用主要集中在三種情況：
（1）直接打印等比例的人工骨骼代替缺損部位；
（2）打印起校正、支撐或觀察等作用的手術輔助模型；
（3）制備骨組織工程生物支架。

這三種情況基本涵蓋了主要的骨骼修復手段，其得益于3D打印技術的普及和生物相容性材料的研究，并且隨著新技術的發(fā)展，新的應用會逐漸增多，給骨骼修復臨床醫(yī)學帶來深遠的影響。在骨骼修復中3D生物打印最直接的應用是打印 等比例人工骨骼代替缺損部分。張鈺等對人體內踝骨骼進行螺旋斷層掃描，把掃描數據轉換成3D建模，并通過3D打印機對其進行了個性化打印，獲得了內部是閉孔結構的脛骨假體。美國OPM公司也以聚醚酮酮（PEKK）為打印材料，將3D打印的假體替換了一名患者75%的頭骨，這個高難度成功案例為頭骨修復提供了巨大的參考價值。

在針對骨腫瘤的治療過程中，醫(yī)務人員根據患者CT值，通過3D打印技術打印出腫瘤的形狀，便能夠更直觀地觀察該腫瘤的界限，在術前進行手術計劃的制訂，另外根據打印的模型對其模擬手術操作，這樣可以為準確切除腫瘤和重建骨關節(jié)提供準確數據，較大地減小手術風險，提高治療效果。同時，利用生物相容性材料進行3D打印，將打印的骨關節(jié)代替物植入患者體內，準確還原患者骨骼缺損部分，減少后續(xù)的并發(fā)癥，提高治療的成功率。另外，近幾年通過3D打印并具有生物相容性的人工骨完全代替缺損骨骼還處在研究和初步應用階段，但是不少成功的案例已經證實在生物相容性材料的支架上涂覆生物活性物質或者直接由細胞打印的支架具有非常大的前景。

憑借3D打印技術的獨特優(yōu)勢，將其應用于骨骼 修復當中既具有非常高的研究價值，更具有極大的市場潛力。生物相容性材料雖然可以被用于臨床醫(yī)學的并不多，但是就目前所采用的生物相容性材料，就已經給骨骼修復手術帶來了較大地改善，能夠解決骨骼代替物排異反應，又能制備成骨組織支架成功培養(yǎng)骨細胞甚至干細胞。除了能夠讓人工骨材料化學性質和生理機能均接近人體骨骼的同時，還兼具其優(yōu)異的力學性能和一般加工方式難以得到的特殊結構，這都得益于結合了適當的3D打印成型工藝。因此重點研究結合3D打印技術與生物相容性材料的命題，才能得到更有效更廣泛的骨骼修復臨床應用，造福人們的健康生活。

編輯：南極熊
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