付小兵：如何實現(xiàn)損傷組織的完美修復與再生

付小兵：非常感謝應捷諾飛的邀請來杭州跟大家一起討論組織修復與再生。組織修復與再生是近幾十年來生物醫(yī)藥里面最熱門的話題之一，并且組織修復與再生的成果直接惠及我們的老百姓，今天參加會議的人不多，但是我看了一下，光是院士、首席科學家，還有新的國家重大研發(fā)計劃的項目負責人有11位，說明這個領域是一個人才薈萃，是一個無限發(fā)展的領域。特別是捷諾飛這幾年來在3D和推進再生醫(yī)學起了很大的作用。
    所以我今天先給我們匯報一個綜合性，最近我們提出來一個完美的主義與再生的思考，這個思考也是我和其他的專家給國家自然基金提出一個重大研究計劃的基本的內容。這個重大的計劃如果能夠獲得資助的話，可以從國家基金委獲得好幾億的專項資助，這就是我們這幾年給在座的專家做的一些工作。
    這方面從完美的修復與再生說起。什么叫完美的修復與再生呢？如果我們用這個卡通來講的話，我們的皮膚就像最上面是一個完整的柵欄，但是由于創(chuàng)傷和損傷以后，柵欄受到破壞，那么我們的完美修復與再生就是使損傷的組織它和損傷以前一樣，達到這么一個完美的解剖功能的修復。
    但是我們目前常常是這種修復，結構基本恢復正常，功能不受影響。但是像這種潰瘍形成，疤痕發(fā)生等等，這些是一個不完美的修復。所以我們的完美修復與再生就是下面這個，是我們一個比較高級的目標。這個項目提出來，不是現(xiàn)在才提出來，是我們一直在考慮，我們人類的進步關于修復與再生是一步一步來的。
    最早我們是在九十年代，想到把創(chuàng)面愈合就客觀主義，至于有沒有疤痕那是次要的，解決一個救命和生存的問題。但是隨著人民生活水平的提高，和大家對美的要求的提高，所以說完美修復與再生逐漸提到我們的科研和臨床上來。如果回憶我在這個領域參與的話，從九十年代上個世紀就提出建立一個專門的修復協(xié)會，那個時候在創(chuàng)傷學會下面，后來我們通過工程科技論壇，光是香山科技會議聚焦再生醫(yī)學，我就主持了三次。還有其他的工程科技論壇等等。到2015年，在基金委啟動了“雙清”論壇，就表明的基金委對再生醫(yī)學的高度重視。通過幾十位的專家的商量和凝練，形成了這么一個完美修復與再生。
    修復與再生的需求非常的大，我們就以創(chuàng)傷、燒傷來講，還有切口等等。我們國家每年需求應該在一個億人次左右。如果我們聚焦在慢性的難治療的創(chuàng)面，大概每年有三千萬人次以上。你想想一個切口是一個小的傷口，像這種難治的慢性創(chuàng)面就有三千多萬人次，所以說需求十分的巨大。其中這個里面治療的需求除了我們外科醫(yī)生，我們在座的外科醫(yī)生不到十位，大部分是需要材料和新的治療手段，所以我們在座的做材料的專家，3D的還有其他的負有重大的責任。
    在損傷組織修復再生中，我們最常見的是皮膚軟組織骨頭的損傷，那個要占到70%以上，內在也有，將來3D向更復雜的器官，向腎臟、肝臟打印。但是我們要解決目前最常見的皮膚、肌肉、軟組織、神經等等，這也是重點研發(fā)計劃里面我們參與制定的，也是放在比較前面的目標里面去。
    這個領域通過幾代人的努力，有一些問題基本解決的，有一些問題沒有解決。基本解決的問題目前可以實現(xiàn)單一的損傷組織的修復，達不到完美的修復與再生，但是至少它有功能了。比如說我們的急性創(chuàng)面愈合時間比過去縮短了4天左右，淺二度、深二度，過去要兩周，現(xiàn)在實際上一周多一點就差不多了，十天左右。我們難愈合創(chuàng)面，過去愈合率只有60%左右，現(xiàn)在達到90%多了。我們通過組織工程還有其他的工程化的技術，我們的神經、血管、軟骨，這些可以達到一個部分的修復等等。
    這些過去嚴重的糖尿病需要截肢的，現(xiàn)在已經沒有問題了，基本上可以保住肢體，功能不受影響。過去沒有辦法，現(xiàn)在我們通過材料學、輔料、因子、光學等等綜合的運用，保住了肢體沒有問題。
    （圖示）像這些過去幾十年的創(chuàng)面，大家要問為什么會有幾十年的創(chuàng)面？這個幾十年的創(chuàng)面，有我們的醫(yī)生的問題，有病人的問題，有我們醫(yī)療制度的問題。像這種病人他1942年就形成了創(chuàng)面，他在1942年到2014年一直在治療，為什么沒有愈合？有很多的問題，我們今天因為限于時間的關系就不詳細講了。
    在這個領域還有沒有解決的問題，很多的問題。我們科學研究一個問題解決了，新的問題出來了，從低向高不斷的發(fā)展，就像攀登高峰一樣，總有最高峰等待你。你比如說我們燒傷的95%以上都是疤痕修復，在九十年代我們沒有過多解決疤痕的問題，是因為我們當時要救命，在當時我們的醫(yī)療條件還不允許我們解決這些問題。
    還有難愈合創(chuàng)面，剛才講的可以達到94%的愈合，還有5%到6%你怎么樣治療它都不愈合，為什么？不太清楚，剛才講到軟骨神經修復可以達到60%，但是還是40%仍然是殘疾，所以需求是最巨大的。因此我們提出一個概念完美修復與再生作為我們一個奮斗目標，可以是終極目標，也可以是階段性的目標。剛才講了完美修復與再生的你從關節(jié)這個治療可以看出來，最早是融合，融合這個關節(jié)沒有功能就直了，后來就替代，挖東墻補西墻，現(xiàn)在就是要再生了。  
    我們在座的年齡稍微長一點的就是危教授了，那個時候我們學的是軟骨神經是不能再生的，當然你雖然不是學醫(yī)的�，F(xiàn)在觀念變了，可以再生的，可以修復的等等。所以剛才講了完美的修復與再生這個概念我就不解釋了，就是使它達到損傷以前的解剖結構功能狀態(tài)。
    但是能否實現(xiàn)完美修復與再生呢？實際上是可以的，你從發(fā)育學、動物學來看，這些冗員，低等的動物，它的損傷以后是可以完美修復與再生。為什么這進化的發(fā)展，人進化的越高級他就達不到完美修復與再生，這就是我們的科學家要解決的問題。
    那么通過什么形式來實現(xiàn)完美修復與再生呢？這是一個非常重要的考慮問題，比如說低等動物可以完美修復與再生的，它這里面有很多的機制，有細胞的區(qū)分化、轉分化、跨分化等等。剛才講的我們人類目前這兩種形式比較多，我們要避免潰瘍、疤痕，你看它損傷以后的修復和損傷之前是一樣的。所以說實現(xiàn)完美修復與再生，我們從動物學的角度可以看見，它實際上就是一個在正確的時間，正確的細胞和正確的環(huán)境。正確的時間是我們外科醫(yī)生要做的，比如說損傷以后的精準的及時地有效的清創(chuàng)，制造一個環(huán)境。這個初步的環(huán)境做好以后，然后細胞、材料參與，再人工建立一個適宜的修復的環(huán)境。所以低等的動物也就是這樣的，所以我們高等動物像人類將來的發(fā)展也應該是這樣。
    所以說怎么樣實現(xiàn)完美修復與再生，我們當時提出了一個“3+N”的途徑，3是基本的，N是無限的技術的方法的應用。
    比如說第一個途徑就是干細胞的誘導分化，創(chuàng)新的理論，關鍵的技術。這個就是別的通過IPS在體外定制一個器官，這個是可以的，因為現(xiàn)在是倫理的問題，管理的問題，現(xiàn)在不能需做一個人，但是將來的發(fā)展是可以的。
    第二個是工程化的理論技術和方法，包括我們今天的主題3D打印等等，通過我們的定制構建，做一個所需要的器官。
    第三個就是我們在損傷的部位，原位的誘導像動物一樣，你這個胳膊斷了，我通過環(huán)境的誘導，材料的誘導長出一個肢體，行不行？這個完全可以。這里面也涉及到小分子、生物材料等等。這些都是和我們今天的主題有關系的，所以說“3+N”的途徑有可能是我們發(fā)展的方向。
    比如說我們現(xiàn)在講的內容怎么樣去做，剛才講了很好的愿景，怎么樣實現(xiàn)這些。我覺得如果聚焦在皮膚、軟組織、神經、骨骼等等。我們將來可以從第一個，剛才講的多種組織損傷修復再生，我們了解了細胞的決定機制，就是要正確的細胞，我們的再生說了半天，最終還是靠圓圈式細胞，沒有細胞怎么樣修復你的再生呢？
    那么怎么樣去了解細胞和修復再生的關系，要從發(fā)育學、比較生物學，還有這些來了解，這些是比較基礎的科學問題。比如說已經證明了蠑螈（音譯）等地等動物，它為什么可以完美的再生呢？它70%多的機制都是來源于細胞的去分化。就是說在損傷部位的以及分化的細胞它可以繁殖為一個干細胞，這個干細胞向神經血管一樣去長，就長出一個胳膊、腿。這就是一個細胞的機制。
    剛才講了你從比較生物學的角度，為什么發(fā)育越高級，我們這些再生能力都丟失了。能否通過一個東西把它繁殖過來，昨天我和盧院士在開黨代表大會，他一個奇特的現(xiàn)象，他的頭發(fā)前面頭發(fā)前面前額全長成黑發(fā)了，還玩笑我們在逐漸的變白，你在逐漸的變黑，這個東西現(xiàn)象很難解釋，精神特別的好。他的皮膚好象老年斑沒有了，像我們還在逐漸的長老年斑出來。像這些機制你要去探索，為什么呢？盧老肯定是返老還童。
    說明這些，你把這些發(fā)育學進化的機制如果有深入的了解，就有可能找到突破口，你看這里面有很多的低等動物，它形成一個再生的胚芽，這個再生的胚芽里面就使得我們的再生它產生一個機制，就在這個里面，我們人有沒有可能？完全有可能在這個地方。
    第二個是環(huán)境誘導的機制，你有了細胞以后，要有一個環(huán)境，就像開會一樣，得有一個氛圍，沒有氛圍的話，就像520弄點浪漫的科學藝術，他們會會高興，這個思維就出來了。這個環(huán)境誘導機制非常的重要，這里面就要明確環(huán)境和細胞他們之間的關系。比如說剛才講的再生胚芽的問題，在這個里面有很多的因素，調解的細胞向不同的方向分化，我們希望它同步的向我們希望修復的組織再生分化。這里面一個細胞它為什么可以向不同的組織分化呢？完全在于環(huán)境決定和再生的需求。
    我們曾經做了一個非常有趣的實驗，比如說小白鼠，它是沒有汗腺的，但是它的腳掌地下有一點長長的汗腺，表明它發(fā)育退化了。你把人的汗腺細胞種到小白鼠的腳掌它可以生長，但是你種到它的背部，它就不能生長。說明它不需要，歷史上就沒有。我們經常講的洪水為什么泛濫？老是老的河道，它原來就有東西，你把它堵了以后，它將來泛濫還是在這個地方，說明它歷史上發(fā)育上就有這么一個東西。所以我覺得這個環(huán)境和決定機制是非常重要的，我們要建立正確的環(huán)境來誘導這些細胞它向修復再生。
    第三個是修復干預機制。整個愈合的過程，它有自然的屬性，也有人為的屬性，你怎么樣通過我們在萬性的生、光、電、氧、氣、磁場、小分子、中草藥、傳統(tǒng)醫(yī)學等等來影響這些細胞。我們希望它本身的環(huán)境就是一個再生的環(huán)境，實際上完全不可能。
    上一次我們曾經談到，我們人類為什么形成斑痕修復，而動物不斑痕修復呢？當時推測動物死就死了，就算了。那么人不行，人要迅速的形成斑痕來保護這個創(chuàng)面，使你免受二次的打擊和損傷。這個是我們人和動物它不一樣的原因，我們要形成斑痕的保護。所以正確的干預我們通常有很多的安全，聲、光、電、氧、氣完全可以達到。
    第四個就是糾錯機制，大家知道我們不可能不犯錯誤，犯錯之后怎么樣糾正，你比如說骨折錯位愈合，斑痕形成了，你不能就不管了，斑痕我們可以壓力、化學方法等等可以糾正，還有手術等等。所以糾錯機制，也是我們實現(xiàn)完美修復與再生途徑之一。
    四，研究基礎：完全具備開展研究的條件。
    我們在這個領域的領軍，包括院士、長江、千人等等都有，人才薈萃，創(chuàng)新群體，重點實驗室，國家、省部級的十幾個以上，包括我們的材料學，當時我們是以生物為主加上材料學，沒有包括建工的地方，是沒有注意到，是注意到這個本身有點小，我們經常來了眼界的開拓，更有說服力。
    下面我給大家介紹一下這幾年我們在干細胞和再生醫(yī)學，特別是組織工程里面取得了一些成績，這些是在（英文）雜志發(fā)表或者有重大的成果。IPS不是中國人發(fā)明的，但是中國人把IPS變成一個老鼠是中國人做的，至少這立憲IPS正確性，或者說IPS的間隙，還有現(xiàn)在可以直接充電成了，過去是叫轉基因，現(xiàn)在可以不用轉基因，用小分子，機制也比較清楚了。我們自己的工作就是，我們的發(fā)展區(qū)分化，為什么老說區(qū)分化呢？
    我們學醫(yī)的，在九十年代，我們發(fā)現(xiàn)小分子蛋白質的物質完全可以誘導已經分化的細胞變?yōu)楦杉毎�，這就是我們再生的基礎，盡管在2001年遭到大家的批評，但是現(xiàn)在證明了，區(qū)分化就是動物再生的的細胞學來源，并且我們利用這個區(qū)分化的原理成功的實現(xiàn)了汗腺的再生。就是我們嚴重燒傷以后，病人沒有汗腺，沒有功能，我們把這個人的皮膚細胞，  MSSC細胞變成汗腺細胞，把它種植到皮膚下面，我們有十年的隨訪，這個是2008年一年以后的隨訪，這個病人的胳膊種了誘導區(qū)分化汗腺的，這個是一年以后，2007年做的，2008年，這個是去年2016年將近十年，這個部位它生產具有發(fā)汗的功能。說明什么呢？說明這個區(qū)分化的理論和汗腺再生是完全可靠的，因為專家老是要問，你這個區(qū)分化的汗腺它的長久功能怎么樣，現(xiàn)在可以告訴你，近十年的隨訪它都沒有問題。
    我們的利用和捷諾飛的打印機，我們現(xiàn)在可以不在這個體內做，直接在體外構建一個汗腺的組織中層皮膚，毛囊等等，現(xiàn)在都已經成功了，并且3D在體內誘導也沒有問題�，F(xiàn)在中國人建了大量的細胞庫，商業(yè)化的應用和將來的再生應用也沒有問題。
    組織工程總最受爭議的是耳朵，現(xiàn)在已經走向臨床的，最早一個動物的耳朵慢慢的長，現(xiàn)在做了幾十例，效果非常的好。他們現(xiàn)在做五年的隨訪，因為有的收縮了，吸收了就不行了。用于孕婦，子宮內模，也生不出來，太薄了，健康工程組織技術在南京效果非常的好，都要排隊的。
    過去的神經挖東墻補西墻，郭院士他們做的非常的好，上次院士答辯的時候，人家問你們能橋接幾個厘米？他說三到五個厘米。馬上就有院士說，外科需的三到五個里面我們游離一下，撥兩端就可以。我當時覺得這個方向不對，我說最長能夠做到多少？他馬上說12厘米。那就不一樣的，12個厘米怎么樣游離兩邊都不行，三個厘米確實是外科醫(yī)生知道，稍微拉一下就接上了。12厘米的話拉不下了，這就是組織工程產品的類別。
   最近李小光（音譯）他們做淚眼型的，用材料激活淚眼型號修復機制，做的非常的好，這里面前期的工作都在重要的雜志發(fā)表，還有部分成果的轉化，包括骨頭、神經，還有其他的批建。
    總體來說我們國家在這領域的基礎非常的好，有人才、機制、科學的發(fā)展和產品。怎么樣的上升為國家的戰(zhàn)略？我們自己說不行，還要讓國家知道，才可以投資。我們通過三次“香山科學會議”，我們從2005年以再生醫(yī)學聚焦基本原理和實踐，2010年是以聚焦理論創(chuàng)新和臨床研究，2015年是聚焦成果轉化和服務患者。我們出了一本再生醫(yī)學和實踐，2010年第二屆就是以臨床和基礎，去年以轉化和應用，你看我們2005年是老前輩，出了第三本《轉化和應用》，2015年的香山會，現(xiàn)在基金委再生醫(yī)學重大專項列入到基金委的層面上去了，同時由于大量的努力，我們把科學院的國家的中長期的發(fā)展規(guī)劃，還有工程院的重大發(fā)展規(guī)劃，把干細胞材料列為國家重大的支柱領域，我覺得非常的好。
    為了推動和搭建干細胞，2012年我和一些專家又牽頭向國家匯報領導人提出，要加快推進干細胞技術轉化的產品，要解決問題，不能不用。我們從去年開始，干細胞的注冊，臨床研究，還有基因建設，不能說我們取得了一定的作用，但是我們真的取得了一些作用。所以說整體上來說，我們如果通過再生醫(yī)生的發(fā)展，我們要整體上實現(xiàn)一個跨越，現(xiàn)在在2005年的時候，我們就要建立一個顛覆性的技術，3D是實現(xiàn)這個手段的之一，我們要實現(xiàn)原理的修復再生，能達到這個。
    所以說要促進多學科的交叉融合，我們今天在座的是以材料為主的，醫(yī)生比較少。在同濟大學講的時候，青年科學家問我，你對我們的材料有什么建議？我說一種是你們做出新的材料，能夠領先的，如果你們做不到，就跟我們來做。切忌不能做出的東西跟別人一樣，有時候材料別人都做了，你做了只是增加他的一些東西，沒有增加你的東西。我自主創(chuàng)新真的是做出材料學的理論和創(chuàng)造。第二個是臨床材料的問題，這一點是方向之一。
    最后是再生醫(yī)學未來20年的空間，如果有再生醫(yī)學這些理論方法，從70到90是一樣的，所以說我們在座的專家，結合了很重要的希望。
    （英文）是一個非常有名的人，他是1982年諾貝爾獎的獲得者，八十年代前列腺素和醫(yī)學的關系，后來是生長因子，他來中國討論的創(chuàng)新、發(fā)展轉化，就是兩句話，沒有創(chuàng)新的研究是瞎做，沒有轉化應用的研究是白做。怎么呢？就是行動。在座的不光說而且還要做。為我們開發(fā)區(qū)的GDP的增長做貢獻。
    謝謝！