劉晶：從備案注冊干細胞臨床研究中展望生物3D打印干細胞產(chǎn)品的臨床化道路

大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院中英再生醫(yī)學應用研究中心、干細胞臨床研究機構、國家發(fā)改委國家地方聯(lián)合工程實驗室。 演講的主題是：從備案注冊干細胞臨床研究中展望生物3D打印干細胞產(chǎn)品的臨床化道路。

    劉晶：尊敬的各位專家，杭州經(jīng)濟技術開發(fā)區(qū)的各位領導，大家早上好，首先感謝捷諾飛給我這一次機會到這里來跟大家一起學習。
    剛才付老師說了，由于他們的院士努力，所以中國在2015年12月份才打開了干細胞臨床研究的這條路，我恰恰是受益者，我們是第一批拿到這樣一個機構，所以在此也請允許我向付小兵和為這個事做出努力的老師們感謝。
    從醫(yī)生的角度跟大家分享一下，做3D打印是一組研究。但是這個事還是蠻有意思的，因為我們做干細胞我們是想做組織工程，1988年提出生物打印概念的時候，大家可以看最新從人體先分離細胞，然后再體外擴增，最后和生物握手結合，對于再構建出那么多的組織。
    從這里看它的核心無非是材料和細胞，在技術的結合下形成了我們的成品。3D打印不管是從哪個方面講，無外乎解決一個怎么樣在打的過程細胞是活著，二是細胞怎么樣和我們原有的組織有一樣的形態(tài)，第三個是發(fā)揮它組織功能的特征，最后發(fā)揮它的功能。
    國家政策的扶持，我們也注意到了在十三五的生物創(chuàng)新中，有大量的關于3D項目的支撐，這些也是我們大家坐在這兒今天做這個事的原因。這兩年我們注意到有這么幾個事：一個是個體化解剖根形種植體，已經(jīng)完成了相關的臨床的研究，動物實驗。后面有一句話，正計劃準備進入臨床實驗。然后3D生物打印的血管也提出了動物的存活率100%，后面都有一句話，正準備進入臨床研究。怎么樣進入呢？黃院長說，進入臨床研究多難�。渴紫鹊冕t(yī)院同意用，然后得有個制度和體系支持。后來我想把我們的干細胞臨床研究這個事跟大家分享一下，看看能否從這個事中得到一點啟發(fā)，讓大家少走一些彎路。
    我們拿到機構以后，很多企業(yè)里合作，合作的時候就發(fā)現(xiàn)有幾個事突破不了。第一個問題是我們要求我們的醫(yī)院的，比如說某一個科的學術帶頭人跟企業(yè)合作，比如說作臨床項目，就要求他們此前有漫長的很好的共同研究的過，它要求項目負責人，就要有很好的科學研究結果，這些很難滿足，很多都是線搭在一起的。第二個，企業(yè)拿一個細胞來說我有一個標準，但是按照衛(wèi)計委的要求，必須有醫(yī)院的標準，這個檢驗是醫(yī)院一條一條做的，企業(yè)拿不來，因為企業(yè)的送來的細胞，我們做一個真菌實驗要14天，14天之后不行了。然后做聯(lián)合實驗室，你把實驗室做到醫(yī)院，你在醫(yī)院具備了，就不用出廠了，這一個標準就解決了。
    干細胞臨床研究的歷程挺難的，2009年有一個第三類技術管理，我們拿到省給的第三類技術，也就是臍帶血細胞的許可證，在這個許可證我們做了一個研究。到2012年出現(xiàn)的自查自糾，后面點名要企業(yè)，后來一直到2015年8月份才出了一個干細胞的研究變化，在這個原則下，它就提出了兩條，以一個首先開展干細胞臨床研究，一定是在一個機構內。二個在機構內還要有項目備案，我們很有幸在第一批30家機構里面進去了，第二個在2017年1月份，國家首批了6個注冊的項目，在這6個注冊項目里面有一個是我承擔的，是神經(jīng)干細胞治療小兒腦癱。同步也要做NAH的注冊，大家說了，為什么那么多申請的只有30家，為什么那么多申請，首批才注冊了6個。這個是很難的，出了很多的管理制度，在這個制度下，突破了我們原有的科學和研究。
    比如說臨床項目的臨床研究，它的上位法是藥品法它要求你按照藥品做很多的研究，但是很多科學家提出來的都是我的信號，轉法，就是不符合藥物的檢測標準。
    開展干細胞臨床研究的醫(yī)療機構應當具備七項條件：
    一是三級甲等醫(yī)院。
    二是依法獲得相關專業(yè)的藥物臨床實驗機構資格。
    三是具有較強的醫(yī)療、教學和科研綜合能力。
    四是具備完整的干細胞質量控制條件和全面的干細胞臨床研究質量管理體系和和獨立的干細胞臨床研究質量保證部門。建立干細胞制劑質量受權人制度；具有完整的干細胞制劑制備和臨床研究全過程質量管理及風險控制程序和相關的文件，具有干細胞臨床研究審計體系。
    五是干細胞臨床研究項目負責人和制劑質量授權人須有正高級專業(yè)技術支撐，主要研究人員經(jīng)過藥物臨床實驗質量管理規(guī)范（GCP）培訓。
    六是具有與所開展干細胞臨床研究相適應的學術委員會和倫理委員會。
    七是具有防范干細胞臨床研究風險的管理機制和處理不良反應、事件的措施。
    （圖示）這個是正好回國的時候，我是和劍橋合作的，當時把臨床和研究放在一起，這1400平方米都是按照標準來的，在這個體系下我們設計了一個短距離的，我們的觀點是各個分區(qū)符合條件，比如說要做干細胞配型，你就要有臨床PCI，如果干細胞作為制劑，你要符合制藥的和制劑的標準，那么手術的移植，那就百級進化手術室，最后來設計標準，就收到ISO的生物工程全書里面了。
    因為這個我們后來也主持了中美、中德、中英的合作項目，這個是一個完備的制備體系下我們做的整個流程的研究手術室，還要有機構的管理體系的文件，這個體系文件我們大概在6月份要出一本書，就是干細胞臨床研究的管理體系，26萬字，它是非常的煩瑣，每一個都要有很多的表格，這個是衛(wèi)計委和食藥監(jiān)局備案材料的要求，第六條到第九條對于醫(yī)院來講是特別的難達到的，但是企業(yè)達到的這個到備案項目和機構的時候，又沒有辦法跟醫(yī)院的結合。還有一個就是臨床前沿研究，細胞水平和動物實驗的安評，安評要求具有安評資格的做認可的安評，而不是我們自己做的滲度性、干度性、免疫性，不是這樣的。再后面是完整的臨床研究的方案等等。
    我想通過這個生物3D打印進入臨床研究，它給我們什么樣的思考？
    干細胞最后糾結了很多年，是技術還是產(chǎn)品，最后出來一個它是藥品。所以后面所有的都按照藥品走，那么3D生物打印是按照什么走呢？是藥品、器械、材料，這個是它最新定位的問題。
    第二個在干細胞上最后先提出了一個機構，后面又有一個項目，將來我們的3D打印產(chǎn)品會不會走機構項目相聯(lián)合的道路。
    第三塊 企業(yè)和醫(yī)院之間合作是確實是往前沿，能否有一種體系，在這種備案和注冊體系下，醫(yī)院的主體責任，把企業(yè)和合作的疾病的相關的單位組建一個醫(yī)研體的聯(lián)盟，在我們研發(fā)的時候，大家介入進來做相關的研究。

    第一個就是我們現(xiàn)在想了干細胞它是機構，大家剛才講了，3D生物打印的產(chǎn)品更多的是干細胞和材料的結合，首先一個前提條件它應該符合干細胞的條件，首先它可能得做干細胞，在這個基礎上它做相關的材料學的研究，這個條件不會賜予我們剛才說的干細胞臨床機構研究的資質。這里面需要藥物臨床實驗、醫(yī)療器械、醫(yī)療材料臨床實驗的資質，具備干細胞機構的資質，以及它已經(jīng)建立了完善的質量控制體系。另外就是它要有相關的技術能力和科研能力。
    第二個2017年5月4日的時候，國務院修改了醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例，今后我想這個體系下肯定會發(fā)展得更快，而且會有更寬松的一個可能性。 二是要有一個堅實的合作的基礎，這個研發(fā)應該是前沿的，你把研發(fā)的機構或者是相關的用于臨床的，可不可以把它設到醫(yī)院里面去，在醫(yī)院的百級里面做的加工和操作它可以以技術進入產(chǎn)品研究，對于我來說產(chǎn)品進來特別的困難，因為產(chǎn)品沒有食藥監(jiān)局的許可證，相當于所有的責任是我醫(yī)院承擔的，如果作為技術是可以調控的，所以說能否把它前沿作為基礎，當然這里要解決3D打印產(chǎn)品的制備地點，格局、潔凈度等等，什么工藝穩(wěn)定性、SOP，這都是我們和干細胞中得到的啟發(fā)。
    第三，我們研究產(chǎn)品的時候是做了什么？干細胞上位法是藥品，那你按照藥品法；如果說3D生物打印是器械或者說起來，能否說提前按照這個做一個預估，形成3D生物打印的產(chǎn)品，這個過程中主要保證它打印產(chǎn)品的記錄都非常的重要。
    還有一個關鍵點就是第三方的檢驗，現(xiàn)在我們國家認可的就是中檢院，所以現(xiàn)在這一次申請項目的時候，要求大家都中檢院的檢驗報告，這就難了，它的服務能力有限，排不上隊。所以現(xiàn)在申請項目的時候都快哭了，拿不到。所以能否提前來做這個事呢？還有就是臨床學的研究，你在類型等等方面，我們要做的臨床前后的產(chǎn)品一致的。這個臨床前研究就要針對現(xiàn)狀等等做一個完整的符合申請臨床藥品或者說制劑的研究。
    臨床研究這個地方每次都提機構責任主體，什么叫責任主體？衛(wèi)計委說了，你只要用干細胞，出了任何的問題是醫(yī)院的事，你醫(yī)院再和企業(yè)溝通。這就是為什么各個醫(yī)院都很積極，但是在推動項目上我們?yōu)槭裁茨敲吹闹斏髂兀恳驗樨熑沃黧w在醫(yī)院，我對醫(yī)院做的是放心的，但是對于企業(yè)直接拿來用的敢嗎？不敢。假如說現(xiàn)在出的一個重大的醫(yī)療事故，最低的限度是200萬。
    當然這里面我們往下講，責任主體你要選好這個醫(yī)院，你想醫(yī)院要責任主體拿干細胞講，你哪能是一般的呢？你要有專項服務組，發(fā)揮你的聯(lián)動機制，這里面你要把醫(yī)務部、院感辦、科研部都合到一起才能做這個事。所以剛才溫州醫(yī)科大學的一個主任找我，他說他們也想辦機構。我說你一定要把院長給動員起來，這個是院長的工程，不然的話沒有辦法。
    第二個我們做干細胞的，將來3D打印的可能也得也質量控制體系。還有一個保險，這個保險談得也很艱難，我們沒有針對干細胞臨床研究的保險，我是因為管財務，所以我把我們干細胞臨床研究的保險和我們醫(yī)院的保險兩個結合起來談，才談下來干細胞研究臨床的保險，非常的困難。
    當然我想后續(xù)也有一個標準，這很關鍵，從質量檢驗到放行檢驗，一定爭取想辦法把出廠的檢驗和醫(yī)院的放行檢驗結二合一，這個能夠實現(xiàn)轉化。我們現(xiàn)在很多企業(yè)到醫(yī)院合作，都是這兩個放行檢驗周期的問題。
    從我們醫(yī)院的角度，現(xiàn)在3D打印實現(xiàn)了什么呢？
    第一個是個體化實體模型手術規(guī)劃，這件事實現(xiàn)了。
    第二個是部分內植入，個體化主要是把VA3D技術聯(lián)合起來，術前的時候結合給它做模型，用于指導手術，這個醫(yī)院做了，而且也成立了聯(lián)合的實驗室，通過影像評估來做。
    第三個是有一部分三維打印的植入體，就是不規(guī)則的損傷，顱骨，比如說另外整形美容下頜骨。但是我跟黃院長講的是一樣，這個沒有物價，為什么？因為它同屬于新技術，新材料，在各個地方的物價都受到了限制，所以后續(xù)這部分能開，但是挺難的。
    最后我想3D打印未來有無限的可能，我們有功能性膀胱、血管、皮膚等等，他們期待著臨床研究。從臨床醫(yī)院的角度，我們也期待著科學家的成果能夠進入到醫(yī)院，但是這個過程需要我們大家坐下來好好的討論，醫(yī)生提醫(yī)生的想法，研究者提研究者的想法，讓我們在研究的階段就是契合的，不要等這產(chǎn)品出來再來討論它的應用問題，這個是我們作為臨床醫(yī)院能夠給各位科學家們所提供的一點點的轉化中的可能性的。
    謝謝大家！

嘉賓：這個東西是管理，我們會參與到制度的改革中去，這幾年我參與干細胞還有生物材料，國家有生物材料的委員會，干細胞也有干細胞臨床研究的專項，我們這兩天都在里面。我們是向科學技術的角度盡我們的責任，推動國家在這方面的改革。干細胞從過去嚴格的控制到現(xiàn)在的開放是一個進步，今天早上跟許總談的，干細胞過去臨床研究的結果就是結果。后來我了解到它是這樣的，過去是科教司管臨床研究，現(xiàn)在和醫(yī)政司溝通了，臨床研究的結果可以作為藥品申購結果的基礎。我估計第二步的開發(fā)，干細胞是技術和產(chǎn)品，最終是藥品去管理，比如說藥品深化的基礎要有臨床的研究，如果說沒有研究就是技術，我個人贊成先是一個技術，解決一些疾病的效果的問題，然后安全性以后，再轉到藥品去做。
    生物材料這一塊是這樣的，我總的得感覺“十三五”是一個基于，更重要的是基礎也好，我們有大量的基礎、方法、原理。我當時講，“十三五”能否工程化產(chǎn)品、材料、包括干細胞達到個大規(guī)模的應用，這個是我們的一個設想。
    第二個如果從政治上允許的話，我想這些意見大家要認可的話，通過院士建議的形式可以建言，批不批是他們的責任，我們我要建言。
   
    主持人：沒有創(chuàng)新的研究是瞎做，沒有轉化的研究是白做，我們的研究怎么樣得到臨床和社會的認可是一個很大的問題。我從打印模型到打印導管，到打印金屬的植入或者說其他材料的植入，到最后深入的植入，國家也很頭疼，一放就亂，一抓就死。就從模型最簡單的來說，我們打印出來以后給了臨床醫(yī)生，臨床醫(yī)生做完以后出問題，肯定病人找的是醫(yī)生，不會說哪個找模型了。所以引發(fā)了很多的思考，我正好是受衛(wèi)計委的邀請，專門做一個中國醫(yī)學3D打印的進展和監(jiān)管的建議，所以等一下各位如果有這個方面的想法，可以直接找我，也可以聯(lián)系徐院長。我們不斷的呼吁它有這個聲音，他聽到聲音，可能衛(wèi)計委會做一些改變。將來通過院士這條渠道到人大或者說其他的地方去，這可能是一個比較實際的路。我也希望我們這個領域的做了以后，真正得到社會的認可。還是請劉晶教授講講，簡單的講注冊，最后使我們的研究，使我們的臨床用藥更有效果。
   
    劉晶：醫(yī)院已經(jīng)向大家打開大門了，以前大家跟醫(yī)院做新技術是非常的難，從去年開始這個門已經(jīng)打開了，但是對于醫(yī)院來說，產(chǎn)品進入醫(yī)院是非常的困難，產(chǎn)品一定是很多的醫(yī)療的許可證的，如果說這個產(chǎn)品沒有成熟，以它進到醫(yī)院去做地這個路非常的�，F(xiàn)在醫(yī)生和研究團隊在自己的知識產(chǎn)權結果上做有效的和有限的臨床研究，如果說各個企業(yè)希望進入到臨床轉化，我希望在做自己大的平臺的時候，一定要走到醫(yī)院里面去我希望合作，即使有產(chǎn)生和技術進入醫(yī)院，通過這個事也要賦予一個醫(yī)院的團隊，如果只是產(chǎn)品，對醫(yī)院來說意義不大。
   
    陳教授：我也是做材料的，剛才聽了付小兵和劉晶的報告，給我的啟發(fā)非常的大。我們材料學的背景對于再生醫(yī)學和開發(fā)這樣的進醫(yī)院的產(chǎn)品都非常的陌生。實際上我們提了很多的東西，首先我想材料這方面，我有很多的的思考，覺得業(yè)面臨這很多的困難。根據(jù)2002年美國一個大學的教授把生物學材料分的三代，第一代生物材料面臨的問題是和活體難以結合，這個是我們材料學無法克服的問題。最后我們和醫(yī)學教授不斷的交流溝通，后來發(fā)現(xiàn)是異物材料不接受了。第二個是以生物活性陶瓷，解決了結合的問題，但是這個結合還是一個界面的結合，不能呼應組織再生，不是到了兩千年以后，大家集中精力攻克第三代生物材料，它可以通過化學的物質或者說離子，解決了刺激細胞周圍的組織，第三代生物材料的特點是能夠釋放化學的物質。但是我們現(xiàn)在的課題都是為了第三代的材料來做的。這一釋放不要緊，又跨藥里面，又跨材料的里面，這樣的話開發(fā)一個產(chǎn)品的話，又要走醫(yī)藥，走太料�，F(xiàn)在我的建議，第三代一定是醫(yī)生和材料結合在一起，然后開始切實可行的開展項目，從點到面，否則的話無法做第三代，它就是通過它的化學物質刺激細胞。針對我們現(xiàn)在全世界都在進入第三代材料的問題。