【解析】3d打印技術在生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)應用展望

3D打印技術與新的醫(yī)學信息獲取技術相結(jié)合，以生物醫(yī)用材料及細胞為新型離散材料，通過技術設計，快速有效的生產(chǎn)出醫(yī)療相關產(chǎn)品，這一過程稱為生物3D打印。生物3D打印具有巨大的臨床需求和科學意義，采用該技術快速精準的制造出滿足不同個性化需求的組織、器官等，并對其微觀結(jié)構(gòu)精準控制，能夠大大緩解組織器官緊缺的問題。生物3D打印技術的發(fā)展一方面依靠工程技術的不斷改進和升級，另一方面依靠生物醫(yī)用材料性能的不斷提升和新材料的開發(fā)應用。兩者相互作、互相影響、交替發(fā)展，無論是生物3D打印技術還是相關生物醫(yī)用材料的飛速發(fā)展，都意味著生物3D打印已經(jīng)迎來了更加廣闊的未來和發(fā)展空間。

一、生物3D打印技術
生物3D打印技術是多學科融合交叉誕生的一門新興學科，通過突破傳統(tǒng)的制造技術，結(jié)合生命科學相關內(nèi)容，生產(chǎn)制造出可用于人工植入、修復重建、完全替代人體組織或器官。該技術涉及仿生制造，功能結(jié)構(gòu)生物體制造，再生醫(yī)學模型制造，體外生物生理、病理和藥理模型制造及以細胞和活性分子為基礎的細胞/組織芯片和先進醫(yī)療診斷設備的制造等諸多領域，是目前3D打印技術的最高水平體現(xiàn)之一。

生物3D打印技術發(fā)展迅速，已經(jīng)在短短的20多年發(fā)展歷中經(jīng)歷了4個階段[1]。從最初的打印體外醫(yī)療器械與醫(yī)學模型開始，對使用材料沒有生物相容性的要求，到打印生物相容性較好、不能降解的永久性植入材料，經(jīng)歷了材料性能根據(jù)需求提升的階段。接下來，生物3D打印使用的材料性能更優(yōu)，既具有良好的生物相容性，又可被降解吸收，打印產(chǎn)品植入后能與組織發(fā)生相互作用，促進其再生。這3個階段的發(fā)展，依賴于材料本身性能的優(yōu)化和提升，同時對3D技術革新提出了更高的要求。目前，前3個階段的技術發(fā)展成熟，已經(jīng)應用到實際研究與臨床治療，如藥物控釋支架制備、活性大段人工骨、活性人工軟骨制備等，同時也利用計算機輔助設備，直接進行復雜骨科手術、顱骨修復、小耳畸形修復和口腔正畸等。北京大學第三醫(yī)院已成功完成世界首例3D打印脊椎植入手術,與傳統(tǒng)骨科植入物相比，3D打印脊椎骨更貼合正常骨，不僅減輕了對骨頭的壓力，而且它也允許骨頭長入植入物�，F(xiàn)今，被稱為“細胞打印”或“器官打印”的全新生物3D打印技術正在崛起。人體的組成細胞多樣復雜包含血管、神經(jīng)等，組成細胞超過250種以上。如此復雜多變的體系目前僅有生物3D打印技術可能是實現(xiàn)方法。

二、生物3D打印產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀
從創(chuàng)新性研究成果到具備一定規(guī)模生產(chǎn)轉(zhuǎn)化過程是復雜的。生物3D打印產(chǎn)品屬于醫(yī)療產(chǎn)品，應用端為人體，涉及倫理道德和生命安全性，既要保證臨床上的安全性和有效性，還必須遵守國家相關法律法規(guī)。上市注冊證的獲得是評判生物3D打印產(chǎn)品能否上市，具有產(chǎn)業(yè)發(fā)展前景的重要敲門磚。

目前世界公認的注冊證是美國食品及藥物管理局(FDA)、歐盟安全認證(CE)和中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)。在2015 -2016年期間，全球幾大著名骨科醫(yī)療器械制造商美國捷邁公司(Zimmer)、史賽克(Stryker )公司施樂輝公司(smith nephew)、美國強生(Johnson Johnson)陸續(xù)推出了3D打印產(chǎn)品，這些產(chǎn)品經(jīng)過多年的研發(fā)與驗證，獲得了FDA的批準，并正式進入到醫(yī)療市場。截至2016年10月，F(xiàn)DA已批準了85個3D打印植入物:包括頜面植入物、髖關節(jié)、膝關節(jié)植入物和脊柱植入物等。CFDA批準了2個3D打印植入物:髖關節(jié)系統(tǒng)和人工椎體。2016年全球3D打印醫(yī)療市場規(guī)模達12.29億美元，預計2024年3D打印醫(yī)療市場規(guī)模達96.39億元。

一個用于第3階段的3D打印產(chǎn)品從研發(fā)到上市，大概需要5~6年的時間。而含活體細胞的3D打印產(chǎn)品，由于作用因素復雜不可控，無法估計上市時間�，F(xiàn)已上市的具有骨小梁結(jié)構(gòu)的髖臼杯、全鈦椎體融合器、3D打印顱骨、3D打印面骨等均為不可降解第2階段產(chǎn)品。3D打印腦膜組織修復支架--睿膜，是全球首個3D打印的軟組織產(chǎn)品。其微觀結(jié)構(gòu)最接近自體腦膜，臨床效果好于以往的人工腦膜產(chǎn)品。

綜上所述，生物3D打印產(chǎn)業(yè)目前處于剛剛起步階段，大多數(shù)的產(chǎn)品和設備還處于研發(fā)階段，并未實現(xiàn)大規(guī)模集成式的生產(chǎn)。同時，現(xiàn)已實現(xiàn)規(guī)模量產(chǎn)的產(chǎn)品也僅限于幾個品種，如骨科植入物、美容植入物、人工關節(jié)等。

三、生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀

生物醫(yī)用材料，又稱為“生物材料”，是診斷、治療、修復或替換人體組織或器官、或增進其功能的一類高技術新材料。它不能被視為藥物，雖然可進入人體，但是作用機制不同，不必通過藥物吸收代謝等手段實現(xiàn)，但可與之結(jié)合，促進其功能的實現(xiàn)。生物材料產(chǎn)業(yè)依靠生物材料技術發(fā)展，研發(fā)生產(chǎn)出生物材料相關產(chǎn)品，并將從事生物材料及其相關產(chǎn)品和技術裝備的企業(yè)集合。

生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)與多學科領域發(fā)展密切相關，一方面，產(chǎn)品技術更新周期短，市場競爭激烈，須投入大量研發(fā)資金，而后續(xù)擴大生產(chǎn)投資更是呈遞增的趨勢;另一方面，生物材料產(chǎn)業(yè)所涉及的技術多為前沿技術，從研究成果到工業(yè)化產(chǎn)品生產(chǎn)中間鏈條復雜，過程繁復，成功概率受影響因素過多，風險系數(shù)高。同時，生物醫(yī)學材料產(chǎn)品的使用涉及生命安全與倫理道德，國家管控嚴格，這導致生物材料產(chǎn)品從研究開發(fā)到試產(chǎn)、大量生產(chǎn)、直到產(chǎn)生效益的周期漫長。但是，生物醫(yī)學材料是又是新材料領域中附加值最高的材料，其利潤遠高于傳統(tǒng)工業(yè)材料。如果能夠成功產(chǎn)業(yè)化，為企業(yè)帶來的社會效益和經(jīng)濟效益巨大，使得其投資收益率大大超過傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)。2015年全球生物醫(yī)用材料直接和間接的市場總額已達60億美元，年貿(mào)易額復合增長率達17%，全球醫(yī)用材料總銷售額達到2 500億美元左右，已成為世界經(jīng)濟的支柱性產(chǎn)業(yè)。

四、生物3D打印與生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)

生物3D打印對生物醫(yī)用材料的要求極其苛刻，不僅要考慮材料本身的理化性質(zhì)，還要考慮安全性、生物相容性、可降解性和生物活性等。雖然，一些生物醫(yī)用材料包括:醫(yī)用金屬與非金屬、醫(yī)用陶瓷、高分子聚合物、生物墨水等被3D打印技術使用，取得了一些研發(fā)和應用成果，但是能夠完整實現(xiàn)需求的種類極少，可應用產(chǎn)業(yè)的更是鳳毛麟角。通過上述對比生物3D打印與生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)發(fā)現(xiàn)，制約生物3D打印產(chǎn)業(yè)發(fā)展的主要因素為:

①生物醫(yī)用材料種類繁多，需求特點各異，生物3D打印均要求相關材料快速精確成型，并在滿足各種理化性質(zhì)要求的同時滿足生物學和醫(yī)學使用要求，還要經(jīng)歷漫長而嚴格的使用審批程序。

②開發(fā)出具有生物活性和較好加工性能的生物材料是制約3D打印產(chǎn)業(yè)發(fā)展的瓶頸因素之一。開發(fā)新型的適用于生物3D打印的生物醫(yī)用材料是一個挑戰(zhàn)性的難題，目前僅能實現(xiàn)無活性的骨及關節(jié)等植入物小批量生產(chǎn)。突破這一瓶頸需要投入巨大體量資金用于新型生物醫(yī)用材料的技術創(chuàng)新和產(chǎn)品研發(fā)。

③生物3D打印本身的個性化特點，不同個體對于生物3D打印產(chǎn)品的需求是千變?nèi)f化的，尤其是使用到人體組織，需要考慮個體差異性、時效性和需求個性化，無法大規(guī)模化批量生產(chǎn)。

④3D打印技術本身的技術創(chuàng)新和工程學優(yōu)化也是制約生物3D打印技術不能規(guī)�；�生產(chǎn)的主要因素。

但是，通過比較也很清晰的呈現(xiàn)出生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)的迅猛發(fā)展為生物3D打印的產(chǎn)業(yè)發(fā)展提供了契機和可能。全球范圍內(nèi)已經(jīng)使用3D打印技術批量生產(chǎn)的骨科植入物表現(xiàn)出來的市場需求和市場潛力已經(jīng)預示著生物3D打印產(chǎn)業(yè)的未來。隨著生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)繼續(xù)深入發(fā)展和3D打印技術在計算機程序以及機械方面的快速發(fā)展，生物3D打印產(chǎn)業(yè)也將出現(xiàn)更多很多的發(fā)展機遇。

五、展望

隨著生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)與3D打印技術的不斷發(fā)展完善，生物3D打印將迎來前所未有的發(fā)展契機，未來產(chǎn)業(yè)將有無限可能。另一方面，也要清晰地認識到，目前生物3D打印產(chǎn)業(yè)化還有一段漫長而艱難的路要走，大部分研究處于研究階段，進一步應用臨床和規(guī)模化生產(chǎn)仍面臨諸多挑戰(zhàn)和難題。

適用于3D打印技術的生物材料已經(jīng)成為研究熱點，開發(fā)出更多生物相容性好，包含活性組分，機械強度能夠滿足體內(nèi)植入需求的材料成為新的研究高地。例如，以水凝膠作為材料基質(zhì)的生物墨水，為避免打印過程中3D打印機的噴頭堵塞，在噴墨成型過程中需要材料保持較低的粘度，但是這又導致了材料機械性能低不滿足植入需求。開發(fā)出適用于生物3D打印的新型符合個性需求的適當機械性能、穩(wěn)定的擴散系數(shù)、較好的生物相容性的生物醫(yī)用材料是未來產(chǎn)業(yè)發(fā)展面臨的巨大的挑戰(zhàn)和契機。

作者：李軍男(北京新材料發(fā)展中心)