FDA 3D打印技術指南文件

隨著科學技術的發(fā)展，近幾年，3D打印技術快速發(fā)展起來，并應用到醫(yī)療器械生產、航空航天等領域。增材制造公司和學術界共同討論增材制造的技術考慮，聚焦于五大主題：（1）材料; （2）設計，印刷和印刷后確認; （3）印刷特性和參數; （4）最終器械的物理和機械評估;和（5）最終器械的生物學考慮，包括清潔，無菌性和生物相容性。FDA在此次研討會獲得的反饋意見的基礎上，于2016年5月10日發(fā)布了關于增材制造醫(yī)療器械的技術考慮的指南文件草案，并于2017年12月5日發(fā)布了該指南文件的正式版本。

今天，就與大家一起通過這份指南文件，來了解一下通過3D打印生產的醫(yī)療器械，在生產和注冊時需要注意的問題。

什么是3D打�。�
3D打印，在行內也稱為增材制造（AM），是一種通過連續(xù)構建二維（2D）層并將每個層連接到下面的層來建立對象的過程，使得器械制造商能夠快速生產替代設計，而不需要重新制造工具，并且可以創(chuàng)建構建為一個整體的復雜設備。 AM制造設備的快速技術進步和可用性的提高正在鼓勵醫(yī)療器械行業(yè)增加對該技術的投資和更多的使用。

設計和制造工藝的考慮
1）   總體設計
FDA建議生產企業(yè)假設將要生產的最終器械的生產參數和條件，將最終成品器械所需特征尺寸與3D打印的最小可能特征尺寸以及單個機器的制造公差進行比較。這是為了確保使用所選的3D打印技術可以可靠地構建所需尺寸規(guī)格的器械和部件。

2）   患者匹配器械設計
患者匹配器械的設計可以由臨床人員，器械制造商或第三方直接修改以響應臨床輸入。這些輸入可以從個體測量，臨床評估，患者成像或其組合獲得。最終器械的改變以及用于改變的方法可能對患者有直接的后果。因此，您應該清楚地確定臨床相關的設計參數，這些參數的預定范圍以及可以修改哪些參數用于患者匹配。
如適用，FDA推薦考慮如下因素：成像效果、與設計模型的交互、復雜的設計文件、網絡安全和個人識別信息。

3）   軟件工作流程
軟件工作流程方面需要考慮的主要因素包括：
文件格式轉換：3D打印通常涉及多個軟件包（通常來自不同制造商）之間的交互，這要求文件在所使用的不同軟件應用程序之間是兼容的。另外，每個軟件包都有不同的方式來解釋這些文件規(guī)范。文件轉換錯誤可能會對最終器械和組件屬性（如尺寸和幾何圖形）產生負面影響。因此，FDA建議，作為軟件工作流驗證的一部分，驗證最終產品的關鍵屬性和性能標準，以確保預期的性能，特別是對于患者匹配器械。
數字器械設計到物理器械：當數字器械設計完成后，需要額外的準備過程，然后才能進行3D打印。這通常使用構建準備軟件來完成。這些過程一般可分為四個步驟：1）建立體積位置; 2）增加支撐材料; 3）切割; 4）創(chuàng)建構建路徑。除了這四個具體過程，還應該考慮機器參數和環(huán)境條件。

4）   材料控制
起始材料：
在3D打印過程中，起始材料可能經歷顯著的物理和/或化學變化。因此，起始材料對構建循環(huán)的成功以及最終成品器械的性能具有顯著的影響。因此，為確保進料原材料和最終產品的一致性，應記錄有關所用原材料的信息以及所用的加工助劑，添加劑和交聯(lián)劑。另外，購進的材料規(guī)格和測試方法應基于所使用的3D打印技術，最終醫(yī)療產品的預期用途和可用的信息。
材料的重復使用：
一些3D打印方法（例如，粉末床融合，立體平版印刷術）允許通過重新使用未結合到器械中的材料來有效使用原材料。然而，重復使用的材料可能暴露于可能將其從原始狀態(tài)改變的條件（例如，熱量，氧氣，濕度，紫外線能量）。因此，FDA建議描述材料重復使用過程，提供材料重復使用不會對最終器械造成不利影響的證據或基本原理。


5）   后處理
最終器械的性能和材料特性會受到3D打印后處理步驟的影響。所有的后處理步驟都應該形成文件，并包括后處理對所用材料和最終器械的影響的討論。FDA建議識別后處理的任何潛在的不利影響，并描述實施的緩解措施。

6）   過程確認和驗收活動
工序確認：對于相同的器械或部件，即使使用同型號機器，參數，工藝步驟和原材料也一樣，使用不同的3D打印機器制造時，質量也會有所不同。因此，了解每個輸入參數和加工步驟的可變性如何影響最終成品器械或部件對于確保零件質量至關重要。
再確認：應該識別和分析器械，制造過程的變化或過程偏差，以了解它們帶來的潛在風險。根據這一評估，這種變化或偏差可能需要對過程重新確認。

驗收活動：驗收活動是過程控制不可或缺的一部分。許多3D打印技術可以在構建體積的不同位置同時生產多個器械或組件。這些器械或組件中的每一個都可以是單個設計或不同設計的副本。這使得確保構建周期內以及批次間的可重復性和一致性變得更具挑戰(zhàn)性。

測試樣品：測試樣品的設計以及在構建體積內的位置對于3D打印來說尤其重要。試樣可以是適用于破壞性機械測試的簡單形狀，或者可以是包含代表可以使用破壞性技術評估的組件或器械的一個或多個結構特征。FDA建議使用試樣來進行過程確認，并確定制造過程中的最差情況。測試樣品也可以用于進行中監(jiān)測，方法是將它們放置在已知具有最壞情況輸出的構建體積位置。

7）   質量數據
制造商應該確保可以分析建筑體積位置等質量數據，以便正確識別質量問題并調查不合格的原因。

器械測試的考慮
針對3D打印技術制造的醫(yī)療器械的特性，FDA推薦在上市前申請中應包含如下信息。
1)器械描述
使用3D打印技術生產的醫(yī)療器械，在注冊時，器械描述部分應該包含如下內容：
醫(yī)療器械的尺寸范圍。
所有設計變量，例如，顱骨成形術板解剖學覆蓋量。
用于構建器械的3D打印技術的類型，和描述3D打印流程（包括后處理）的流程圖。
醫(yī)療器械的關鍵特征，并在技術圖紙中標識。
2)機械測試和尺寸測量
使用3D打印技術制造的醫(yī)療器械應該進行的性能測試的類型通常與使用傳統(tǒng)的制造方法制造的器械相同。但是，由于3D打印的特性，醫(yī)療器械可能具有與構建空間內的構建方向和位置相關的方向性（比如，非均質性）。在進行器械的測試時，應考慮到方向和構建位置可以影響最終性能，識別最差情況進行測試。

3)材料特征
化學特征：應確定器械生產過程中涉及的所有材料，需要提供的信息應包括每種材料的來源和純度，分析證明書和/或材料安全數據表（MSDS），化學文摘服務（CAS）編號（如有）。除此之外，還應該記錄最終成品器械的材料成分。
物理特性：層間粘合對于3D打印來說是獨特的，并決定了最終成品器械的最終結構完整性。如此，應說明影響層間結合的材料性質。針對使用金屬或陶瓷進行3D打印的醫(yī)療器械，應描述微觀結構，其中可能包括但不限于晶粒尺寸，方向和相組成。針對使用聚合物3D打印的醫(yī)療器械，應確保3D打印流程始終如一地創(chuàng)建具有符合設計規(guī)格的屬性的器械或組件。針對可吸收材料3D打印的醫(yī)療器械，應使用最終器械或試樣進行體外降解測試。

4)去除生產材料殘留和滅菌
3D打印的器械通常具有復雜的幾何形狀，預期會增加去除制造材料殘留物（清潔）和滅菌的困難。因此，將制造材料殘留物減少到不會對器械質量和滅菌確認產生不利影響的水平的確認應考慮器械在最壞情況下的復雜幾何形狀。
由于殘留的制造材料可能會對器械的性能產生負面影響，因此應該描述用于確保將殘留制造材料清除至不影響器械安全性和有效性的程度。對于復雜的幾何形狀和體積，可能需要進行破壞性測試來正確確認制造材料的去除。
此外，上市前注冊資料中還應包含制造殘留清除過程和信息（例如測試程序和數據）的概述，以證明器械在提供給最終用戶之前已清除制造殘留。

5)生物兼容性
關于生物兼容性測試的考量，使用3D打印技術生產的器械與傳統(tǒng)生產方法生產的器械是一樣，都要按照ISO 10993系列標準和FDA的相關指南文件進行。

6)標識
由于臨床人員，醫(yī)療器械制造商或指定的第三方可能會修改患者匹配器械的設計，因此運用了3D打印的患者匹配器械應額外增加如下標識信息：
患者識別信息
功能（例如左股骨遠端手術導向器）
用于生產器械的最終設計迭代或版本
有關在手術前應檢查患者可能的解剖變化的預防警示信息。

3D打印，作為新興醫(yī)療器械技術，已經被越來越多的醫(yī)療器械生產商所關注。相信，在不久的將來，會有更多的3D打印醫(yī)療器械進入市場監(jiān)管。

來源：海河會