3D打印技術在醫(yī)療領域最新進展

來源：DT新材料  

作為新型的快速成型的制造技術，3D打印技術與傳統(tǒng)的成型技術相比有著本質(zhì)差別，在個性化定制、精準化醫(yī)療等方面，都體現(xiàn)出傳統(tǒng)醫(yī)療不可比擬的優(yōu)勢。這源自于各個學科領域的整體發(fā)展，近些年在醫(yī)療領域大量新技術得以誕生。從傳統(tǒng)宏觀的義肢制造到微觀的人體組織制造邁出了很大的一步。不同的打印技術在醫(yī)療領域最新的應用和發(fā)展遠遠超出傳統(tǒng)技術在這一領域的價值。

近日，中國科學院深圳先進技術研究院醫(yī)藥所退行性中心的阮長順、潘浩波和哈爾濱工業(yè)大學富宏亞多團隊交叉協(xié)作，提出一種可用于擠出式3D打印的仿天然骨組織“松質(zhì)骨-皮質(zhì)骨”徑向連續(xù)孔隙調(diào)控的骨組織工程支架構筑策略，將分形學理論結合骨組織工程支架生物制造中，克服了傳統(tǒng)擠出式3D打印技術難以實現(xiàn)徑向梯度孔隙結構的困難。

臨界骨缺損修復作為骨科面臨的主要問題之一嚴重影響人們的健康和生活質(zhì)量。人體天然骨組織由高孔隙率的松質(zhì)骨和低孔隙率的密質(zhì)骨組成，具有緊密的徑向梯度結構。如何實現(xiàn)骨植入修復材料具有天然骨組織徑向梯度結構一直是骨組織工程研究領域的難點。擠出式3D打印，因其操作簡單、可用材料范圍廣、易于細胞打印等優(yōu)點得到廣泛應用，目前雖有一些文獻通過調(diào)整擠出絲束直徑和分布間距等參數(shù)來設計具有軸向梯度孔隙的支架，但對于支架沿徑向梯度變化的研究仍具挑戰(zhàn)。

鑒于此，該團隊受分形理論的啟發(fā)，基于科赫雪花的迭代規(guī)則設計、定義了分形支架的分形曲線的單元線條。通過將分形單元線條進行圓周陣列得到分形層，并設計圓環(huán)層使其在擠出式3D打印堆積成型的過程中與分形層相互支撐。此外，為了參數(shù)化構建徑向梯度骨組織工程支架，還搭建了“設計-分析-制造”的工作流。研究結果表明所構建的仿生徑向梯度支架在孔隙結構、滲透性能、機械性能等方面展現(xiàn)優(yōu)異的梯度特征。

該項目得到國家重點研發(fā)計劃、國家自然基金、中國科學院青促會、廣東省及深圳市基礎研究等項目資助。

由于關節(jié)骨-軟骨組織結構及組成的復雜性，骨-軟骨缺損的一體化修復目前是醫(yī)學上亟需解決的難題。細胞3D打印是一種先進的生物制造技術，利用該技術可以實現(xiàn)多種材料、多種細胞和生物活性因子的精確定位與分布，為復雜組織和器官再造奠定基礎。關節(jié)軟骨和軟骨下骨各向異性的生理特性和雙向分化的需求使骨-軟骨組織的仿生重建面臨巨大的挑戰(zhàn)。因此，根據(jù)軟骨和軟骨下骨中不同的細胞類型和生理需求，開發(fā)出能夠同時模擬骨-軟骨組織結構和功能特性的3D多細胞支架尤為重要。

近日，中國科學院上海硅酸鹽研究所吳成鐵研究員與常江研究員帶領的研究團隊在生物3D打印多細胞支架用于骨-軟骨復雜組織再生方面取得重要進展。該研究團隊通過設計含無機生物活性材料的生物墨水的組成以及多種細胞的空間分布，利用多細胞生物3D打印技術構建了含軟骨細胞和間充質(zhì)干細胞的多細胞體系，制備出的多細胞支架模擬了骨-軟骨組織各向異性的生理環(huán)境，能夠高效促進骨-軟骨復雜組織修復。

將含有LMS生物陶瓷的生物墨水與多細胞相結合，通過3D生物打印方法制備模擬骨-軟骨組織的雙層多細胞支架修復骨-軟骨缺損

生物3D打印的多細胞支架具有良好的細胞增殖行為和可控的空間細胞分布。
（A）生物3D打印多細胞支架的打印過程。
（B）含有不同濃度LMS生物陶瓷的多細胞支架中細胞增殖情況。
（C）含有不同濃度LMS生物陶瓷的多細胞支架的光學照片及活/死細胞染色照片（活細胞：綠色；死細胞：紅色）。
（D）在生物3D打印支架中，兩種細胞的空間分層分布（上層的軟骨細胞用紅色熒光標記，下層的間充質(zhì)干細胞用綠色熒光標記）

生物3D打印的多細胞支架對于兔骨-軟骨缺損的修復效果。組織學分析表明，生物3D打印支架對于軟骨和軟骨下骨組織的再生均具有促進作用。
（A）番紅O/快綠組織學染色圖像。
（B）Van Gieson組織學染色圖像。
（C）根據(jù)O’Dorscoll分級系統(tǒng)對各組的修復情況進行組織學評分

該團隊首先開發(fā)了基于Li-Mg-Si（LMS）生物活性陶瓷的生物墨水，并利用細胞生物3D打印技術，通過控制生物墨水及細胞的組成和分布，構建了含有軟骨細胞和間充質(zhì)干細胞的多細胞體系，以模擬骨-軟骨組織各向異性的生理環(huán)境。生物打印的多細胞支架被設計為兩層，其中軟骨層為負載軟骨細胞的水凝膠生物墨水，軟骨下骨層是負載有間充質(zhì)干細胞的含LMS生物陶瓷的生物墨水。細胞和生物墨水的這種組成和空間設計能夠滿足軟骨和軟骨下骨中不同細胞增殖和分化的需求。含LMS生物陶瓷的生物墨水不僅可以模擬骨骼中的無機成分，而且還可以釋放出多種生物活性離子以誘導不同細胞朝著特定的方向分化，從而同時促進軟骨和軟骨下骨的再生。生物3D打印的多細胞支架顯示出優(yōu)異的細胞活力、空間分布和遞送效率，其在體外能夠調(diào)節(jié)多種細胞的分化行為，并在體內(nèi)有效促進了大塊骨-軟骨缺損的修復。

這種基于生物陶瓷墨水的多細胞生物3D打印策略的主要優(yōu)勢在于：
（1）僅使用一種無機生物材料的生物墨水，為多種細胞的生長和分化提供了有利的微環(huán)境；
（2）利用多細胞3D生物打印技術，可構建無界面的多層細胞支架來模仿骨-軟骨復雜組織，并在三維空間中精準地排布不同類型的細胞（軟骨細胞和間充質(zhì)干細胞）。這種新策略為人體復雜組織和器官再造提供了新思路。
相關研究得到了國家重點研發(fā)計劃和國家自然科學基金、中國科學院創(chuàng)新交叉團隊等基金的支持。

目前3D打印已被列入新材料“十四五”規(guī)劃的重點發(fā)展對象。隨著“中國制造2025”戰(zhàn)略的開展，將為推動中國制造業(yè)的快速發(fā)展轉型注入強大動力。為深入探討3D打印技術的發(fā)展趨勢引領中國3D打印事業(yè)高質(zhì)量健康發(fā)展，促進交流，助推高分子相關領域的深度融合及應用。！