全球第2款3D打印藥物！三迭紀產品獲美國FDA新藥臨床試驗批準

來源: 醫(yī)藥魔方

2021年1月，南京三迭紀醫(yī)藥科技有限公司（簡稱“三迭紀”）宣布公司首個3D打印藥物產品T19獲得美國FDA的新藥臨床試驗批準(IND)。該產品是全球第二款向美國FDA遞交IND的3D打印藥物產品，也是中國首個進入注冊申報階段的3D打印藥物產品。

T19是三迭紀自主設計開發(fā)的具有全球知識產權的3D打印藥物。該產品根據(jù)時辰治療學原理，針對類風濕性關節(jié)炎癥狀的晝夜節(jié)律進行設計�；颊咚�前服用T19，血液中的藥物濃度在疼痛、關節(jié)僵硬及功能障礙等疾病癥狀最嚴重的早晨達峰，并維持其日間血藥濃度，從而取得最佳的藥物治療效果。這樣的產品設計需要實現(xiàn)富有挑戰(zhàn)的藥物動力學曲線，T19采用熱熔擠出沉積（Melt Extrusion Deposition, MEDTM）3D打印技術，通過藥片三維結構設計，達到對藥物組合釋放的精準控制，從而在人體實現(xiàn)目標藥物動力學曲線。

△熱熔擠出沉積（MEDTM）3D打印技術，圖源：三迭紀

T19在FDA通過505(b)(2)的路徑進行注冊申報，計劃今年在中國申請改良型新藥的臨床試驗，而后在日本、歐洲等主要市場國家進行注冊申報，預計2023年首先在美國獲批。類風濕性關節(jié)炎在美國、中國等主要市場國家均有著巨大的臨床和市場需求，到2025年預計全球市場規(guī)模將達到307億美元（CAGR 4.5%）。T19獨特的時辰治療優(yōu)勢將為患者提供更好的臨床用藥選擇，全球知名醫(yī)藥市場情報咨詢公司預測，T19上市后在中美兩國的年銷售額將達到3.5-4億美元。

T19所使用的MEDTM 3D打印技術為三迭紀全球首創(chuàng)，該技術是一種具有普適性的固體制劑開發(fā)和生產新技術。3D打印起源于20世紀80年代，是一種以數(shù)字模型文件為基礎，通過對材料進行逐層疊加的方式來構造物體的增材制造技術。1996年6月，美國麻省理工學院（MIT）的Michael Cima教授首次報道3D打印技術可應用于制藥領域[1]。之后，3D打印技術以其在產品設計復雜度、個性化給藥和按需制造幾個方面相比傳統(tǒng)制劑技術的優(yōu)勢，吸引了不少藥物公司和研究機構對此進行探索。2015年7月31日，由美國Aprecia公司使用藥物粉末粘結技術ZipDose開發(fā)的第一款3D打印藥物產品Spritam獲得FDA批準，該產品的獲批標志著一種新的制藥技術獲得監(jiān)管機構的認可。

三迭紀的MEDTM 3D打印技術是一種獨創(chuàng)的全新制藥工藝，不同于市面上已有的3D打印技術，它根據(jù)藥用輔料的特征為藥物領域的應用量身定制。MEDTM 3D打印可直接將粉末狀的原輔料軟化或熔化成可流動的半固體，再以高精度擠出，最后層層打印成型，制備成預先設計的三維結構藥物制劑。目前全球3D打印藥物領域活躍的公司和機構中，只有Aprecia和三迭紀先后進入了產品注冊申報階段，Spritam和T19兩款產品各代表一種3D打印制藥的技術方向。

圍繞MEDTM3D打印技術，三迭紀建立了從藥物劑型設計、開發(fā)方法，到智能制造全鏈條的技術平臺，這樣一種新興技術顛覆了傳統(tǒng)固體制劑的開發(fā)和生產方式。

傳統(tǒng)制劑技術大多數(shù)通過混合或者包衣來控制藥物和輔料在藥物產品中的分布，因此不具備良好的微觀精確控制與空間設計能力，并且難以實現(xiàn)復雜的組合型調控釋放。MEDTM 3D打印技術通過獨特的藥物制劑內部三維結構設計，可實現(xiàn)藥物釋放時間、部位、速率及模式的精準控制，比如零級釋放、延遲釋放、脈沖釋放、結腸遞送、胃滯留等，這些藥物釋放方式還可以進行靈活組合，便捷地實現(xiàn)藥物復方。

這種對于藥物釋放或釋放動力學組合的精準控制技術，使得三迭紀可以通過改變藥物的代謝動力學開發(fā)更具臨床價值的產品，尤其對于臨床上根據(jù)疾病機制和藥物作用原理需要復雜的程序化控制釋放才能達到更好療效的藥物，如T19，MEDTM 3D打印技術為這類產品的誕生提供了全新的思路和手段。

基于劑型設計的模型計算和3D打印數(shù)字化生產技術，三迭紀建立了全新的數(shù)字化制劑開發(fā)方法，稱為“3D打印劑型源于設計（3D Printing Formulation by Design, 3DFbD®）”。首先，從尚未被滿足的臨床需求出發(fā)設計藥物釋放的目標，然后從三迭紀劑型和材料數(shù)據(jù)庫中選擇合適的劑型結構和處方配比，快速打印原型，再通過溶出結果和目標釋放曲線的比對，對劑型和處方進行校準，從而快速實現(xiàn)最優(yōu)效的藥時曲線。這變革了傳統(tǒng)的長周期試錯型的制劑開發(fā)方式，從而大幅提高藥物產品開發(fā)的效率和成功率，降低開發(fā)時間和成本。

與IT行業(yè)技術的日新月異相比，半個多世紀以來制藥行業(yè)的發(fā)展十分緩慢。前美國FDA藥品評價與研究中心（CDER）負責人、即將接任FDA代理局長的Janet Woodcock在2011年10月美國藥學科學家協(xié)會（AAPS）年會上所說，“當上個世紀50年代的制藥專家走入今天的制劑生產車間，仍然會對當今的制藥設備和工藝倍感熟悉�？梢灶A測，接下來的25年，目前的制藥技術將被靈活和高效的連續(xù)化生產和現(xiàn)代化制造技術取代�！� 2017年1月，美國FDA發(fā)表綜述，認為3D打印是一種代表未來的新興制藥技術[2]。2019年3月，中國CDE也發(fā)表綜述，展望3D打印將加速個性化、智能化給藥時代的到來[3]。

和傳統(tǒng)制劑需要很多工序、復雜流程、大量設備、人工監(jiān)管的生產過程相比，MEDTM 3D打印是一種簡潔的連續(xù)化、智能化生產技術，進料、混勻、3D打印和包裝4個步驟全自動完成，整個生產由數(shù)據(jù)采集與監(jiān)視控制系統(tǒng)（SCADA）控制，配合過程分析技術（PAT），可以對關鍵工藝參數(shù)、中間體和終產品進行全過程的實時監(jiān)測和生產反饋控制，能夠提高藥物產品質量，降低生產成本，也便于法規(guī)監(jiān)管。2020年4月，MEDTM 3D打印技術在美國FDA新興技術組（Emerging Technology Team, ETT）立項，ETT認為這是一種全新的調控釋放的口服固體制劑生產手段，也高度認可這種全自動的集成PAT和反饋控制的工藝創(chuàng)新。

應用MEDTM3D打印技術，三迭紀開啟了制劑開發(fā)與智能制藥的新篇章。通過全新的劑型設計提高藥物產品的有效性與安全性，通過智能的連續(xù)化生產方式提高藥物產品的質量，無論是患者、藥企、還是監(jiān)管部門，都可從這項新興技術中獲益。

三迭紀聯(lián)合創(chuàng)始人和首席執(zhí)行官成森平博士表示：“藥企和監(jiān)管機構肩負著共同的使命，即為患者提供有效、安全的藥物產品。三迭紀開發(fā)MEDTM 3D打印這樣一種創(chuàng)新技術，致力于提高制劑開發(fā)效率，提升藥物產品效果，并保障送到患者手中每一片藥品的質量。T19的新藥臨床試驗獲批是MEDTM 3D打印技術開發(fā)和應用的重要里程碑，標志著公司從技術開發(fā)期成功邁入了產品開發(fā)期，在這個時期，我們將通過自研產品的注冊申報和臨床研究，以及通過技術平臺與其他藥企合作開發(fā)新藥，把新技術轉化為高臨床價值的藥物產品。我們期待三迭紀探索出一條真正原創(chuàng)技術公司的發(fā)展之路，成長為具有全球影響力的跨國藥企，這是我們這一代歸國創(chuàng)業(yè)醫(yī)藥人共同追求的目標。”

三迭紀聯(lián)合創(chuàng)始人和首席科學官李霄凌博士表示：“過去50年中，全球對制劑行業(yè)影響最大的公司是美國的Alza，在當時的時代背景下，他們將工程學、物理學、材料學等學科的理論轉化為各種載藥技術和創(chuàng)新制劑產品，從透皮劑到滲透泵，從植入劑到脂質體，這些原創(chuàng)的載藥系統(tǒng)極大拓展了藥物分子的療效，它和大型藥企合作開發(fā)藥物產品，通過技術許可獲得了商業(yè)的成功。我們覺得，三迭紀有著Alza類似的時代機遇，三迭紀也將通過許可知識產權和制定行業(yè)標準成為藥物3D打印領域的重要技術提供商。我們相信3D打印藥物技術，將成為未來制劑開發(fā)和生產的重要手段，三迭紀將充分發(fā)揮這一平臺技術的優(yōu)勢，開發(fā)更多具有更優(yōu)臨床價值和更高產品質量的藥物，同時，實現(xiàn)藥物智能制造，推動全球制藥產業(yè)的現(xiàn)代化�！�

三迭紀已獲得數(shù)億元融資

「三迭紀」于2020年11月完成近億元A+輪融資。本輪融資由道彤投資領投，跟投方包括上海東富龍科技股份有限公司董事長鄭效東及云啟資本。本輪融資所募集資金將主要用于「三迭紀」3D打印藥物產品開發(fā)和中美注冊申報，以及大規(guī)模產線的建設。

（南極熊注意到，早在2018年6月，「三迭紀」完成1億元人民幣A輪融資，由晨興創(chuàng)投領投 （Morningside Venture），火山石投資及華新基金共同參與投資。）

「三迭紀」的商業(yè)模式包括自主研發(fā)505(b)(2)產品和與藥企或生物技術公司合作進行新化合物或者505(b)(2)產品的開發(fā)。

「三迭紀」的核心技術為可產業(yè)化的熱熔擠出沉積（MED™）3D打印技術。該技術普遍適用于固體制劑，通過藥物制劑獨特的內部三維結構，可實現(xiàn)藥物釋放時間、部位、速率的精準控制，并實現(xiàn)對藥物釋放方式進行靈活組合，從而提高藥物產品的療效，降低副作用。此外，「三迭紀」開發(fā)了劑型源于設計（3DFbD™）的制劑開發(fā)方法，用以提高藥物產品開發(fā)的效率和成功率。

△南極熊找到的三迭紀在專利“3D打印粉末材料用打印頭CN201620076360.4”中給出的3D打印頭示意圖

值得一提的是，「三迭紀」的MED 3D打印技術于今年4月成為了中國首家入選FDA新興技術項目的醫(yī)藥企業(yè)，「三迭紀」也于今年7月受美國藥典（USP）邀請，參與制定未來 3D打印制藥行業(yè)標準。

在知識產權方面，「三迭紀」已擁有18個專利家族108項專利申請，全面覆蓋3D打印藥物三維結構劑型設計、3D打印制藥設備，以及藥物產品開發(fā)方法，核心專利在中國、美國、歐洲、日本等全球主要醫(yī)藥市場國家均有布局。

「三迭紀」產品管線涵蓋重磅藥物、孤兒藥和復雜藥物遞送技術三類產品。該公司通過改變藥物的代謝動力學開發(fā)更具臨床價值的產品，所使用的藥物傳遞技術保障了產品不易被仿制和迭代，擁有較長的市場獨占期。