生物3D打印行業(yè)研究報告（二）

作者： 張銘書/張辰

生物3D打印技術應用方向
1. 個性化手術規(guī)劃
隨著醫(yī)療水平的快速提高，外科手術的難度不斷加大，針對患者的病因，制作患處模型進行術前指導。傳統(tǒng)的僅通過掃描技術對患處進行的術前規(guī)劃存和患處打開后的實際情況存在較大誤差，通過3D打印技術建立患處模型，能夠更直觀展示患處情況，方便醫(yī)生進行術前規(guī)劃。

該技術對3D打印過程的要求相對較低，主要以PLA為材料，盡可能還原患處真實情況，其技術重點在于患者CT三維重建。該類產品能夠為醫(yī)生和患者提供視覺及觸覺體驗，有利于醫(yī)患交流，緩解醫(yī)患關系緊張的現(xiàn)狀。同時在面臨較為復雜情況時，醫(yī)生可以利用模型進行術前模擬，預測手術難度，進一步降低手術風險。

2017-2018年度“全美最佳醫(yī)院”梅奧診所自2009年開始使用3D打印技術構建1:1模型，在20 16年，僅該醫(yī)院中心實驗室就完成了600例（數(shù)據(jù)來自上海萬耀科迅展覽有限公司）復雜手術相關人體部分模型，市場前景廣闊。

2. 顱面修復
傳統(tǒng)顱面修復術主要采用自體骨骼移植技術，但有研究表明自體骨骼移植的平均術后感染概率為10.5%，具有較高的感染風險，同時還存在組織降解的危險，由于患處位于顱面部，這些可能在威脅患者生命健康同時還對患者生活質量造成了嚴重影響。通過生物3D打印技術利用高生物相容性生物材料制備植入物可降低感染風險，各材料平均感染概率如下表所示。

不同生物打印材料術后感染風險

顱面修復通過生物材料打印定制化顱片，手術植入患者損傷部位，修復患者顱骨及面部損傷的技術。其主要市場優(yōu)勢在于顱面骨骼3D打印通常采用定制化服務，針對患者個體差異進行產品設計，且與傳統(tǒng)的鈦合金顱片相比，具有快速成型、高強度、不易形變、隔熱性好且不影響醫(yī)學檢驗及安檢的優(yōu)勢。同時，3D打印顱骨還能在術前利用顱骨缺損模型，幫助醫(yī)生進行手術預演，能夠有效提高手術效率和成功率。但3D定制顱片存在費用較高問題，且傳統(tǒng)鈦合金顱片已納入醫(yī)療保健體系，與3D打印顱面修復存在較明顯的市場競爭。

顱骨定制（XILLOC公司）

近年來，陸軍軍醫(yī)大學西南醫(yī)院、廣醫(yī)三院、南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院等已有多例PEEK-3D打印顱骨成功移植案例，證實3D打印顱骨對于大面積顱骨損傷有較好的修復效果，幾乎沒有免疫排斥反應，具有較好的市場潛力。

3. 骨骼移植（骨科）

大型骨骼及關節(jié)置換無法通過自體骨骼移植解決，但異種骨骼移植存在免疫排斥，風險極大，且由于個體間骨骼形態(tài)差異較大，個性化人工骨骼移植物定制在臨床上面臨龐大但市場需求，主要包括關節(jié)結構、支持骨骼以及骨骼輔助設備移植定制。通常采用鈦合金復合生物水泥或聚合物涂層材料進行骨骼3D打印，通過生物3D打印技術得到的產品具有不受模具限制、貼合自體骨骼、封閉包裹等特點，能夠最大程度上模擬自體骨骼形態(tài)，修復損傷部位。骨科移植設備要求具有足夠的力學強度，在恢復患者骨骼形態(tài)同時保證其功能。


骨科是米錢醫(yī)療器械領域中最大的子行業(yè)之一，由于人口老齡化、個體期望提升、肥胖現(xiàn)象持續(xù)加劇，以及醫(yī)保覆蓋范圍擴大等因素驅動，全球骨科產品市場2015年市場規(guī)模已達到38億美元，在過去十年里保持約3.5%的年增速，預計在2019年將增至44億美元。在我國，人口老齡化是骨科市場需求增長的主要原因，預計到2020年，我國人口總數(shù)將達到約14億，而從下圖中可以看到，預計2020年我國60歲以上人口占總人口數(shù)的比例將達到17.2%，約2.4億人次。且值得關注的是， 據(jù)不完全調查，60歲以上人口骨質疏松患病率約20%，其中骨折發(fā)生率又占骨質疏松患者的27%，折合約1300萬潛在客戶。（數(shù)據(jù)來自國家統(tǒng)計局）

4.3D打印細胞支架

細胞的生長需要依附于一定的外環(huán)境，在細胞培養(yǎng)過程中，除去細胞生長代謝必須的營養(yǎng)物質，基于細胞貼壁生長的特性，還需要一定的支持介質。同時細胞在培養(yǎng)過程中存在接觸抑制，因此反復稀釋成為細胞傳代培養(yǎng)中必不可少的步驟。利用生物3D打印技術構建細胞支架，能夠為細胞提供模擬體內環(huán)境，同時細胞支架的多孔結構能夠最大限度增加材料的表面積，為細胞生長分化提供良好的外環(huán)境。

細胞支架

3D打印細胞支架最常見的方法是SLS、SLA和FDM，但能夠應用于SLS的打印材料較為局限，SLA方法獲得的細胞支架易殘留毒害物質對細胞造成傷害，F(xiàn)DM則需要高溫塑形，不利于生物活性材料的導入。目前，F(xiàn)FM（低溫沉積建模）打印在細胞支架領域具有較大的優(yōu)勢，利用低溫冷卻平臺快速冷凍原材料聚合物溶液，通過冷凍干燥技術獲得細胞支架，該技術由臺灣國立中央大學廖昭仰等人于2016年發(fā)表，為3D打印細胞支架提供了新的技術支持。

細胞支架最初主要用來制備用于進行細胞毒理、藥理學實驗的組織材料，隨著技術的發(fā)展，細胞支架被植入實驗動物體內，實現(xiàn)創(chuàng)傷修復并在體內降解。目前，科學家們致力于利用宏觀支架結構與細胞混合，通過對支架結構進行表面修飾，實現(xiàn)器官組織微結構的模擬。


5. 皮膚組織構建
皮膚是人體面積最大的器官，研究者們利用3D打印技術，擬合不同的基質模擬皮膚的生理特性，構建出高度仿生的人工皮膚組織，通過移植有效促進創(chuàng)傷愈合，同時發(fā)揮皮膚的防御作用，保護創(chuàng)口免于感染是3D打印皮膚最初的目的之一。據(jù)統(tǒng)計，我國每年約有1000萬燒傷患者，其中三度及三度以上燒傷者約占15%（數(shù)據(jù)來自國家衛(wèi)計委），對于這些患者，最直接有效的治療方式便是皮膚移植。目前，皮膚移植的來源主要為自體皮膚移植，對于患者而言要承受較大痛苦，并且不適用于大面積組織損傷患者。3D打印皮膚將生物支架及表皮細胞結合，區(qū)別于傳統(tǒng)人工皮膚不具有生物活性的特性，為皮膚移植患者提供了新的方案。

此外，生物3D打印皮膚在藥品及化妝品測試上擁有極大的潛力，高度仿生及批量化試驗數(shù)據(jù)為新產品研發(fā)帶來了極大的便利。2015年化工巨頭BASF與生物打印公司Poietis簽訂協(xié)議，共同研發(fā)皮膚等效模型，用以化妝品活性成分測試；2016年歐萊雅公司與生物技術公司Organovo合作研發(fā)3D打印皮膚；2017年，中國化妝品企業(yè)伽藍集團與法國皮膚實驗室LabSkin Creations合作，成功利用生物3D打印生產出亞洲人皮膚用于化妝品測試。由此可見，生物3D打印皮膚廣受化妝品行業(yè)的關注。


6. 器官模擬
器官移植作為目前器官衰竭的重要治療手段，面臨的最大問題就是移植源短缺，尤其是心臟、腎臟等器官，統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示我國目前器官移植的供需比高達1:30，存在巨大的缺口，同時由于免疫排異等生理現(xiàn)象的存在，配型成為了巨大的難題，而生物3D打印的出現(xiàn)則為此帶來了希望。生物3D打印器官采用成體器官細胞與粘合劑，通過CT/MRI獲取器官數(shù)據(jù)，打印出具有器官形狀的組織并在生物孵化器中進行孵化培養(yǎng)。

美國Organovo公司利用生物3D打印技術成功打印出0.5 mm厚、4 mm見方的肝臟薄片，具有真正肝臟的大多數(shù)功能。2017年該公司在小鼠體內植入3D打印肝臟，成功存活并有效改善了試驗小鼠α1-抗胰蛋白酶缺乏癥癥狀。2017年哈佛大學Jenifer Lewis教授實驗室成功打印出了人體腎臟基本功能單位近端小管，具有與原生近端小管一致的生理功能，可以有效應用于藥物篩選，并向全腎3D打印邁出了重要的一步。


目前大量科研人員致力于器官生物3D打印，但主要集中在肝腎臟微結構打印，距離全器官打印并真正應用于移植領域還有很長的路要走。目前利用生物3D打印技術進行器官模擬，主要的市場在于疾病模型制備、藥理毒理學檢測，但技術要求嚴格，投入較大，市場準入門檻較高。

生物3D打印市場格局

生物3D打印市場特點：技術門檻高，科研投入大，生產企業(yè)稀缺。同時市場期望值高，需求量大，市場范圍廣，利潤高。


生物3D打印自被提出就收到了廣泛關注，越來越多的學者參與到該技術的研發(fā)領域。自2008年開始，來自Google Trends的數(shù)據(jù)顯示“3D bioprinting”的搜索熱度不斷上升，生物3D打印持續(xù)升溫，預計生物3D打印技術在未來十年保持17.5%的年復合增長率。

Google“3D bioprinting”的搜索熱度變化趨勢

目前，生物3D打印應用以藥物篩選為主要產品方向，器官移植為終極目標，大部分生物3D打印公司處于初創(chuàng)階段，需要大量資金投入進行研發(fā)，需要較強的技術背景支持，目標產品利潤也相對較高，且藥物篩選市場廣闊，如果3D打印技術制造的組織能夠有效替代實驗動物，一方面增加了藥物試驗的精確度，打破了種屬差異桎梏，另一方面藥物直接作用于目標組織可以有效提高檢測效率帶來更大的機遇；而器官移植雖然還是一個相對遙遠的目標，但由于我國，乃至世界范圍內器官移植巨大缺口，潛在市場規(guī)模十分可觀。


1.國際市場規(guī)模

截至2018年初，境外生物3D打印公司共融資40次，總融資金額達3.91億美元。據(jù)權威機構麥肯錫預測，到2025年3D打印及其周邊產業(yè)經濟效益可能高達5500億美元，其中生物3D打印占比15%，折合約825億美元。而IDTechEx預測，到2025年，全球生物3D打印市場需求大約占全部3D打印市場份額的50%，約35億美金元。預期差距較大，但根據(jù)2017年全球醫(yī)療器械銷售額約為4000億美元（數(shù)據(jù)來自MedicalDesign）并保持持續(xù)增長，估算生物3D打印器械約占比1%，折合美元約40億，加之生物3D打印機、打印原料等周邊產業(yè)，到2025年市場需求預計可達150億美元。

2016年全球前十3D打印公司分布

目前全球3D打印公司百余家，主要集中在美國及歐洲，其中專司生物3D打印公司不足50家，包括美國的Organovo，日本的Cyfuse Biomedical，瑞典的OssDesign以及新加坡的Bio3D等。與一般3D生物打印公司相比，生物3D打印公司分布于全球各國，較為分散，但主要集中于科研水平較高的高校聚集地區(qū)，與研究院所及高校實驗室合作進行研發(fā)。

下面將列舉一些國際生物3D打印公司，并對其產品方向、融資事件等進行簡要介紹。


1.1 Organovo Holdings（美國）——已上市

Organovo Holding成立于2007年，總部位于美國加利福尼亞州圣迭戈，致力于生物3D打印設計與開發(fā)，是全球最大的生物3D打印公司，目前全職雇員109人，據(jù)2016年公司財報顯示，其2015年收入約148.3萬美元，同比增長159%。


與同類型產業(yè)相比，該司擁有強大的知識產權體系，重點開發(fā)三類產品：標準化體外臨床測試3D打印組織、定制化活性人體組織（藥物篩選）、植入式3D組織，其核心競爭力在于產品豐富、技術領先并且擁有諸如歐萊雅、加州大學等一流的合作伙伴。

Organovo Holding融資事件

目前Organovo投入市場的產品主要有ExVive™下屬的3D打印肝臟、腎臟組織，用于藥物篩選過程中，早期藥品研發(fā)與預臨床試驗的銜接篩選試驗當中，但尚未盈利。Organovo Holding于2015年在美國紐約上市，市值2.57億美元，每股2.7美元。截至2018年，每股盈余（EPS）高出其他生物醫(yī)藥類公司近一倍，處于快速增長期。

Organovo Holding EPS

1.2Modern Meadow（美國）——B輪
Modern Meadow總部位于紐約布魯克林，主營肉類及皮革制品生物3D打印，欲成為全球時尚服裝與配飾、箱包、體育用品、室內裝飾與家具生產商的首要皮革貨源，是目前境外生物3D打印公司單筆最高融資記錄保持著，B輪融資4000萬美元。

Modern Meadow融資事件

Modern Meadow公司面向消費者推出Zoe品牌，是世界上首個生物皮革品牌，不受形態(tài)、密度限制，可與任何材料復合，收到廣泛關注。目前公司通過支持其他產業(yè)達到盈利，用以支持生物3D皮革研發(fā)推廣。
知識產權儲備：皮革制造專利數(shù)十個。