三迭紀成森平博士：藥物3D打印正處于新興時期，未來有望變革新藥開發(fā)和生產模式

作者：藥明康德

“藥物3D打印技術是一項正處于新興時期的全球前沿技術，利用該技術有望開發(fā)出新一代制劑，并帶來全新的藥物開發(fā)范式和生產模式�！痹诮�日接受藥明康德內容團隊專訪時，三迭紀創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官（CEO）成森平博士如是說。

3D打印技術是基于計算機構建的數(shù)字模型，通過“分層打印，逐層疊加”的方式生產制造三維實體。憑借數(shù)字化和個性化的制造方式，近年來3D打印技術在制藥領域的應用備受行業(yè)關注，全球已有數(shù)十家公司開始投入研發(fā)，三迭紀是其中之一。

三迭紀由成森平博士和李霄凌教授聯(lián)合創(chuàng)立于2015年7月，致力于建設全新的藥物3D打印技術平臺。自成立以來，該公司已開發(fā)了先進的MED藥物3D打印技術并入選了美國FDA新興技術項目，在研管線已有2款產品在美國獲批臨床，其中1款也在中國獲批臨床。同時，該公司還與德國默克（Merck KGaA）、禮來公司（Eli Lilly and Company）、西門子（Siemens）等全球多家公司達成合作，并獲得晨興創(chuàng)投、火山石投資、經緯創(chuàng)投、CPE源峰、道彤投資、云啟資本等知名機構支持的6輪融資。

在本次訪談中，成森平博士將對藥物3D打印的機遇、挑戰(zhàn)和未來趨勢等話題進行深入探討。成森平博士曾赴美國肯塔基大學攻讀毒理學博士，擁有10余年創(chuàng)業(yè)經歷。創(chuàng)立三迭紀以來，她作為CEO負責公司運營、團隊建設、融資、戰(zhàn)略制定等。她對藥物3D打印及其生態(tài)有深刻的理解和洞察。

圖片來源：三迭紀提供，藥明康德內容團隊制作

藥明康德內容團隊：三迭紀專注于3D打印藥物領域。在您看來，3D打印藥物能夠解決目前藥物開發(fā)領域的哪些難題？

成森平博士：眾所周知，新藥研發(fā)具有投入高、周期長且成功率較低的特點，生產率不高一直是整個產業(yè)面臨的難題。3D打印的獨特性在于，首先，利用3D打印技術優(yōu)勢為高難度制劑提供解決方案，解決傳統(tǒng)工藝短期內無法解決的制劑瓶頸，比如開發(fā)高難度制劑技術的新分子藥或者更具臨床價值的新一代產品；其次，藥物3D打印通過科學的設計和數(shù)字化的方法降低整個藥物開發(fā)過程的投入，比如加速新分子的產品開發(fā)過程，減少API（原料藥）的用量，同時做不同劑量或者釋放模式的藥物劑型等；再次，3D打印生產過程的數(shù)字化和連續(xù)化，可以保證每片藥物產品的質量，改變藥企的生產管理模式，簡化法規(guī)部門的監(jiān)管方式等。

藥明康德內容團隊：能否分享下當前3D打印藥物領域整體處于什么樣的發(fā)展階段？

成森平博士：藥物3D打印的發(fā)展歷史不足30年，目前正處于新興時期。全球大約有60家機構正在研發(fā)，包括以德國默克為代表的跨國藥企，以Aprecia公司、三迭紀等為代表的藥物3D打印領域的專業(yè)公司，以及在歐洲比較活躍的一些研究機構。這些不同類型的機構正在組成這個領域的第一個梯隊。

其中，Aprecia和三迭紀已實現(xiàn)藥物3D打印技術的產業(yè)化。這兩家公司已有產品按相關法規(guī)進行申報，來自Aprecia公司的全球首款3D打印藥物已于2015年獲批上市。三迭紀已有2款產品T19和T20，已于2021和2022年分別取得中美監(jiān)管機構的3個IND。目前三迭紀正處于商業(yè)化早期，預計明年將是我們取得較大商業(yè)突破的一年。

藥明康德內容團隊：與該領域其它公司相比，三迭紀有哪些獨特的優(yōu)勢？成立以來，貴公司都取得了哪些進展？

成森平博士：目前，行業(yè)正根據不同的3D打印原理開發(fā)藥物3D打印技術，三迭紀開發(fā)的是一種名為MED（Melt Extrusion Deposition）的藥物3D打印技術。這項技術的優(yōu)勢在于：一是可選擇的打印材料——藥用輔料比較豐富，F(xiàn)DA批準的有100多種；二是技術本身的工藝相對簡單，僅需熱熔、擠出、沉積三步，為連續(xù)生產制造提供了可能；三是平臺的應用面較廣，可開發(fā)不同類型的產品以滿足不同應用場景，包括固體小分子制劑和口服多肽等。此外，三迭紀還擁有一支專門開發(fā)3D打印設備的工程師團隊，實現(xiàn)了MED 3D打印設備的自主開發(fā)。

基于MED 3D打印技術開發(fā)的產品可以自由構建藥物內部結構，我們稱之為結構制劑。它能夠通過目標血藥濃度曲線反向設計產品，比如使用不同高分子輔料生成延遲層以控制藥物釋放，通過設計藥芯的形狀和處方來調節(jié)藥物釋放模式和速率，最終開發(fā)出的產品能夠讓藥物進入體內后在正確的時間和位置釋放出正確的劑量。以公司首款產品T19為例，患者睡前服藥后，血藥濃度會在疾病癥狀最嚴重的清晨達到峰值。

目前，公司取得的進展主要有三個方面。第一是通過開發(fā)設備，研究打印材料和結構制劑，團隊構建了從研究、開發(fā)到生產整個鏈條的平臺技術，從而具備端到端的制劑解決能力。截至目前，我們已經開發(fā)了兩套分別配合產品早期研發(fā)和后期開發(fā)與生產的打印設備，對100多種FDA批準的藥用輔料及1000多種輔料的不同組合進行了系統(tǒng)研究，并探索了70多種三維結構劑型設計。第二是利用MED技術開發(fā)新型制劑產品，去走通法規(guī)路徑，并完成人體的驗證。第三是與全球多家藥企達成了合作，將3D打印技術在新分子開發(fā)上的價值和應用展現(xiàn)出來。比如，我們和禮來的研究合作就是利用3D打印技術在藥物遞送系統(tǒng)中的優(yōu)勢，去實現(xiàn)口服藥物在胃腸道的程序化釋放。

▲不同形狀的3D打印藥片（圖片來源：三迭紀提供）

藥明康德內容團隊：在您看來，當前開發(fā)3D打印藥物面臨的主要挑戰(zhàn)有哪些？

成森平博士：3D打印屬于新一代具有數(shù)字屬性的制藥技術，涉及CMC全鏈條底層創(chuàng)新，工藝和生產模式均有重大變革，且行業(yè)對其認知并不充分。因此，這個領域面臨的最大挑戰(zhàn)是監(jiān)管，尤其是對于走全球化路線的藥企而言。為此，需要與很多國家的監(jiān)管機構保持充分的溝通，對生產工藝和質控體系做一套完整的研究。第二大挑戰(zhàn)是對行業(yè)的教育和滲透，目前包括三迭紀在內很多研發(fā)3D打印藥物的公司都在積極推動相關行業(yè)教育工作。第三大挑戰(zhàn)體現(xiàn)在合作上。藥物3D打印由FDA最先倡導，最快響應的往往是全球性藥企，他們會很愿意關注并且投入資源到這種新興技術中。但要贏得他們的認可并不是一件容易的事，不僅需要過硬的技術和專業(yè)能力，還要對傳統(tǒng)產品開發(fā)有足夠認知，才能與對方制藥團隊做好銜接。

藥明康德內容團隊：您預期，未來十年，3D打印藥物領域有望迎來哪些關鍵里程碑？

成森平博士：第一是有更多的3D打印原理和技術在制藥行業(yè)進行研究、開發(fā)和應用，而不是局限在現(xiàn)有的MED和粉末粘結等。第二是有更多的3D打印藥品獲批。第三是在制藥領域有更多的應用場景，包括在化藥、多肽以及更多分子類型上進行嘗試。第四是推動制藥行業(yè)連續(xù)制造，包括對藥物開發(fā)流程和生產技術的數(shù)字化將影響和推動智能制藥行業(yè)。第五是為個性化用藥提供很好的技術支持，在小眾患者群體甚至更為個體的患者中實現(xiàn)應用。

藥明康德內容團隊：您如何看待“合作”在生物醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)中的作用和影響？就您所在的3D打印藥物領域，您認為合作主要體現(xiàn)在哪些方面？

成森平博士：目前生物制藥產業(yè)的創(chuàng)新方向主要有兩條線，第一條是圍繞疾病治療領域發(fā)現(xiàn)新分子和新治療手段，第二條是利用新工具讓藥物開發(fā)變得更簡單，更快速，并且提高成功率。這兩條線就像“經緯線”，最終一定會通過合作“交叉”到一起，從而提高整個行業(yè)的新藥開發(fā)效率，并誕生更多有臨床價值的產品。

從3D打印藥物領域來看，合作主要體現(xiàn)在三個方面。首先，三迭紀前期圍繞藥物3D打印已經做了很多上下游的技術開發(fā)和積累，想要在輔料研究、制劑裝備開發(fā)、新型制劑研究等領域進行研究的機構或者團隊，可以與三迭紀合作。第二是3D打印藥物應用場景的落地需要與藥企進行廣泛且開放的合作，從而更快將技術創(chuàng)新變成真正有價值的產品。第三是與工業(yè)4.0的新興技術提供商展開合作，從而加速制藥領域的數(shù)字化和智能化。

▲三迭紀生產中心GMP車間（圖片來源：三迭紀提供）

藥明康德內容團隊：是什么促使您做出創(chuàng)業(yè)的決定，并成立三迭紀？

成森平博士：創(chuàng)業(yè)是個人對生活的一種選擇。我本人從30歲左右開始就先后在美國和中國創(chuàng)業(yè)，并且一直希望做一家源自中國同時具有全球影響力的公司。三迭紀創(chuàng)立背后，是我與李霄凌教授兩人在想法和能力上的結合。李教授擁有超30年藥物傳遞技術研發(fā)經驗，也是MED 3D打印技術發(fā)明者。在與李教授深入探討中，我們一致認為利用藥物3D打印技術有望開發(fā)出新一代制劑，變革傳統(tǒng)的藥物開發(fā)和生產模式，但在幾乎沒有上下鏈條技術支持的生態(tài)環(huán)境下，創(chuàng)業(yè)也將面臨很多挑戰(zhàn)。經過深思熟慮后，我們決定沉下心來，啃下這塊“硬骨頭”。

藥明康德內容團隊：創(chuàng)業(yè)以來，您遇到的最大困難是什么？  

成森平博士：在大多數(shù)人的眼里，三迭紀的標簽就是創(chuàng)新。而創(chuàng)新的另一面，也意味著要面臨很多新的困難。首先，3D打印藥物的業(yè)態(tài)很新，很難找到上下游的技術合作方，所以公司在搭建技術平臺的時候，就要構建一個復雜的行業(yè)交叉的研發(fā)體系，比如對原創(chuàng)設備的開發(fā)，對打印材料的系統(tǒng)研究。其次，3D打印藥物這一細分行業(yè)很新，就像“在一邊修路一邊跑火車”，這需要我們在法規(guī)、行業(yè)教育、商業(yè)化等各個層面逐個取得突破。第三，公司的形態(tài)很新，由于沒有參比公司用于對照，我們需要自己定義公司發(fā)展路徑和驗證能否成功。

藥明康德內容團隊：您認為一家創(chuàng)新藥新銳公司能夠決勝于未來，主要取決于哪些因素？對于三迭紀，您有哪些期待？

成森平博士：歸根結底，創(chuàng)新決定了一家公司的起點和高度，包括全球創(chuàng)新和行業(yè)創(chuàng)新兩個維度。另外，創(chuàng)始人對創(chuàng)業(yè)時機的把握也很重要。太早可能因資金、人才、技術等跟不上，很多想法還沒實現(xiàn)就夭折；太晚則現(xiàn)存的機會不多，更難獲得投資人認可。對于三迭紀，我們給自己的未來定了三條交織的線，第一是技術的數(shù)智化，希望推動智能制藥的一點點進步；第二是基于公司專業(yè)技術開發(fā)出真正意義上的好產品并實現(xiàn)商業(yè)化；第三是公司走全球化道路，用創(chuàng)新技術和產品讓全球患者獲益。

藥明康德內容團隊：我們讀者中有許多研發(fā)第一線的年輕人。面對他們，您最想分享的經驗或心得是什么？

成森平博士：從專業(yè)做事的角度來說，如果有機會的話，建議大家多做一些創(chuàng)新科技的工作，因為科技創(chuàng)新才是真正推動人類進步的手段和方法。從生活方式的角度來說，近年來疫情和大環(huán)境等對個人狀態(tài)的影響還是蠻大的，但還是要有美好的信念，活在當下。正如三迭紀中秋賀卡所言：仰望浩瀚星辰，總有美好發(fā)生。