新的數字醫(yī)藥時代！默克公司等三巨頭展開合作，將使3D打印藥品從實驗室走向臨床

3D打印將是個性化醫(yī)療良性循環(huán)的一個基本工具——這是制藥3D打印專家FabRx公司聯合創(chuàng)始人兼董事Alvaro Goyanes的觀點，他在最近與人合著的論文評估了3D打印藥品的現狀和該技術的臨床潛力。

這篇論文指出："盡管對打印技術的支持越來越多，但在制藥業(yè)廣泛采用這項技術之前，仍然存在監(jiān)管和技術方面的挑戰(zhàn)。" 3D打印技術為臨床制藥藥物開發(fā)提供了若干重大優(yōu)勢，尤其是能夠根據個別病人的需求對藥物進行個性化定制，加快藥物交付時間，并為醫(yī)院、藥房和難以到達的地區(qū)的人提供按需用藥。

然而，盡管這些好處近年來已被廣泛證明，但該技術的臨床潛力仍有待于實現。

3D Printing Industry采訪了論文的合著者，來自FabRx的Goyanes和AnnaWorsley，了解了該研究的結果，并從全球制藥公司默克公司創(chuàng)新中心片劑增材制造創(chuàng)始人ChristopherHuels和默克公司生命科學業(yè)務部門輔料固體應用主管Finn Bauer那里獲得了關于3D打印制藥在未來幾年如何從實驗室過渡到現實世界臨床應用的見解。

此外，Aprecia公司（第一個獲得FDA批準的3D打印藥物Spritam背后的公司）的業(yè)務發(fā)展和聯盟管理副總裁Kirk Donaldson分享了該公司為什么認為 人們開始將3D打印藥物視為現代技術，而不是未來技術，這一點很重要。

△3D打印在制藥業(yè)中的應用。圖片來自FabRx

3D打印藥品

3D打印可以徹底改變針對胃腸道的藥品生產，提供一個靈活的藥品生產平臺，可以適應不斷變化的市場和病人需求。增材制造使在手術室、醫(yī)院和難以到達的地區(qū)的第一線按需打印個性化藥物成為可能，同時解決與傳統(tǒng)的大規(guī)模制造工藝（如片劑和封裝）相關的劑量不靈活、時間和勞動力要求高、成本大等問題。

Goyanes解釋說："醫(yī)藥3D打印有許多應用，我們可以說它使制造過程更接近病人，使許多不同的病人群體受益，""它允許藥物的個性化劑量，消除了自我準備藥物或服用多種藥丸以每個規(guī)定的非商業(yè)化劑量的需要，這是許多治療途徑出現的問題，可能導致不良反應。醫(yī)藥3D打印還可以實現個性化的多藥丸，即具有多種藥物組合的藥丸，這將有利于復雜的疾病和合并癥"。

然而，根據FabRx最近的研究，盡管3D打印藥品的好處已被廣泛證明，但該技術的臨床潛力仍有待實現。研究文件同時強調了目前利用來生產藥品的主要3D打印技術：粘合劑噴射、大桶聚合、粉末床融合（PBF）、材料噴射和材料擠壓。

"每一種3D打印技術都有不同的優(yōu)點和缺點，每一種都更適合不同的具體應用、藥物和病人群體，"Goyanes繼續(xù)說道。"基于擠壓的技術，如熔融沉積成型（FDM）、半固體擠壓或直接粉末擠壓，可能更適合在醫(yī)院和藥房的配藥點打印。包括在大桶中光聚合的其他技術，如數字光處理（DLP）和立體光刻（SLA），可能更適合于打印帶藥物的醫(yī)療設備。"

例如，粘合劑噴射構成了Aprecia公司生產Spritam片劑的ZipDose增材制造技術的基礎。粘合劑噴射技術特別適用于生產Spritam等高載藥量的高孔隙、快速溶解的片劑，但也可用于生產復雜的配方，如近零階釋放劑型。諸如SLA、DLP和連續(xù)液體界面生產（CLIP）等大桶聚合技術經常被用于制造具有復雜結構的給藥裝置，如用于皮膚給藥的微針、用于靜脈內給藥的膀胱裝置、助聽器和載藥支架，以及其他應用。

在其他地方，由于燒結粉末材料所需的局部高溫導致藥物降解的風險，PBF大多被限制在醫(yī)療設備的生產中，如支架。然而，去年FabRx成功地使用了SLS 3D打印技術，制造了設計有盲文和月亮圖案的口服分散片，以幫助有視覺障礙的病人服藥。

△FabRxM3DIMAKER。照片來自FabRx

材料噴射技術已被用于生產口服膜、具有任意幾何形狀的納米和微粒子以及控釋片，而材料擠壓技術，如FDM，已被用于制造空心結構和不同形狀的片劑。FDM還可以修改藥物釋放模式，以改變3D打印片劑的填充比例和控釋和速釋劑型。

Goyanes補充說："在未來，最理想的是有幾種技術可用于臨床應用，最好是結合到一臺打印機中，這將允許完全個性化的藥物，以獲得更多的治療途徑。"

FabRx已經開發(fā)了它聲稱是第一臺符合GMP（良好生產規(guī)范）的制藥3D打印機，即M3DIMAKER，它目前可用于研究目的。在該機器于2020年推出之前，該公司已經在全球的醫(yī)院、藥房和研究機構完成了該打印機的試驗。

"M3DIMAKER已經參加了國內和國際合作，這將涉及到未來的臨床試驗，我們正在與MHRA進行溝通，以幫助這一最先進技術的法規(guī)制定，"Goyanes說。"它將多種3D打印技術結合到一臺機器上，允許靈活使用并增加個性化的潛力。"

△默克公司生命科學業(yè)務部門賦形劑固體應用主管Finn Bauer。照片來自默克公司

工業(yè)中的3D打印藥品

除了近年來圍繞3D打印藥品的研究興趣激增外，還有一些公司也在尋求將該技術商業(yè)化的顯著進展。其中一家公司是默克公司，它在2020年與EOS集團的公司AMCM開展了一個聯合項目，開發(fā)和生產3D打印藥片，首先用于臨床試驗，隨后用于商業(yè)生產。

Bauer聲稱："目前有幾項與3D打印口服固體劑型有關的舉措正在進行，默克公司正在探索不同的3D打印技術，如粉末噴射、材料擠壓和激光燒結。此外，還測試和開發(fā)了不同的輔料，以便在基于擠壓的應用中使用。Parteck MXP是我們生命科學領域中用于熱熔擠出的聚合物，它在3D打印中的應用已在各種出版物中得到描述。"

默克公司成立于1668年，以開發(fā)第一種腮腺炎、風疹、乙肝和水痘疫苗而聞名，是一個重要的大藥廠。因此，該公司對利用3D打印技術進行醫(yī)藥開發(fā)的興趣日益濃厚，這一點值得注意，并可能有助于在未來為該技術的更大商業(yè)化鋪平道路。

Huels補充說："在默克創(chuàng)新中心，激光燒結被探索用于生產口服劑型。我們的目標是第一步為臨床試驗用品的配方生產提供服務。該團隊正計劃在明年向客戶提供該技術進行探索性研究。同時，正在開發(fā)建立一個3D打印機，能夠在GMP環(huán)境下工作。GMP解決方案預計將在兩到三年內準備好用于市場推廣。"

然而，Huels指出，要將3D打印藥物的規(guī)模擴大到商業(yè)制造，并將技術從實驗室完全轉化到地面的診所，仍然存在某些挑戰(zhàn)。

"商業(yè)制造需要為所謂的'大片藥物'和每年數十億片的全球供應，"他說。"3D打印技術在目前的吞吐量下無法保證供應。要想在更長遠的未來達到這個目標，需要進行重大的改進。盡管如此，目前的吞吐量已經或即將非常適合供應孤兒或較小的腫瘤學適應癥，每年只需要數百萬片。"

事實上，Huels觀察到臨床供應是一種已經可以由一些3D打印技術滿足的應用，因為每個臨床試驗階段只需要數千片。

他繼續(xù)表示："將3D打印應用于藥物開發(fā)過程的幾項發(fā)展正在路上。因此，只需幾年時間，就會有超過目前的藥物（Spritam）通過3D打印提供給患者。較小的適應癥將首先出現，在這些適應癥中，使用3D打印將具有最大的商業(yè)可行性。隨著產量的進一步提高和制藥生產的分散化，可能會觀察到3D打印在生產中的更普遍使用。"

△默克公司創(chuàng)新中心的片劑增材制造創(chuàng)始人Christopher Huels。照片來自默克公司

實現3D打印藥物的商業(yè)化

在這一領域，Aprecia公司已經實現了3D打印藥物的商業(yè)潛力，該公司的3D打印癲癇藥物Spritam早在2015年就獲得了FDA的批準。此后，該公司繼續(xù)在這一領域進行創(chuàng)新，并在1月份與非營利性研發(fā)公司Battelle建立了伙伴關系，以增加其制造產量，并將其3D打印系統(tǒng)從臨床供應推進到商業(yè)規(guī)模。

"Aprecia公司正在幾個關鍵領域積極進行令人興奮的3D打印研究和開發(fā)，包括用于先進的、以病人為中心的劑型的3D打印配方平臺，以及基于改進工藝和新型設備列車的專有3D打印系統(tǒng)工程，"Donaldson說。"我們的第一個配方平臺（ZipDose）和啟用的開放床位打印系統(tǒng)不僅在臨床上準備就緒，而且在商業(yè)上也準備就緒。"

據報道，Aprecia公司的第二個配方平臺ZipCup擴大了Aprecia處理各種材料的能力，同時最大限度地減少配方時間和風險。Donaldson說，該平臺將在明年內可用于臨床，之后不久可用于商業(yè)，可通過原來的開放式床或新的腔內印刷系統(tǒng)提供，但需要增加一些工藝步驟和設備的改造。關于產品，Donaldson說Aprecia公司有 "若干候選產品"，將在今年和明年進入臨床。

自從Spritam獲得美國食品和藥物管理局的批準后，該公司一直在密切觀察3D打印藥物如何被醫(yī)療專業(yè)人士、護理人員和病人接受。

Donaldson說："神經科醫(yī)生已經接受Spritam作為左乙拉西坦的替代劑型，供那些難以吞咽藥片或不喜歡服用液體制劑的癲癇患者使用。"患者和他們的護理人員很欣賞這種只需喝一小口液體就能快速分解的方式，而且由于使用方便，他們似乎對這種藥物很滿意并堅持服用，所有年齡段的人都是如此"。

關于兒童，Donaldson說，Spritam是一種很好的方式，隨著年齡的增長，他們可以從凌亂的、難以計量的、有時味道難聞的液體到固體口服形式之間的差距。

他補充說："當把替代劑型引入一個主要是仿制藥的市場時，商業(yè)和政府付款人可能會尋求使用限制，所以必須確保整體價值主張產生共鳴，在整個過程中，醫(yī)生和病人都得到支持和幫助，以獲得覆蓋和報銷。

據Donaldson說，3D打印的真正價值在于它能夠做一些超出傳統(tǒng)制造技術能力的事情，比如克服配方方面的挑戰(zhàn)，以及在更接近護理地點的地方提供個性化的藥物。然而，他認為，仍需進一步認識到該技術在此類應用中的潛力。

Donaldson說："總是需要提高對3D打印技術所帶來的好處的認識。"我們需要通過教育和宣傳，在整個制藥業(yè)的各個層面擴大認識。我們需要通過可行性研究產生更多的試驗使用，以證明我們的準備情況。我們需要通過偏好研究、市場研究項目、關鍵意見領袖發(fā)展、與其他有利的制藥技術合作，獲得市場對新型劑型和個性化配方的接受，并最終成功上市產品。"

△Spritam，世界上第一個被FDA批準的3D打印藥物。圖片來自Aprecia

從實驗室到診所的轉變？

根據FabRx的研究，3D打印技術與其他新技術一起被整合到藥品中，預計將產生一個 "新的數字藥房時代"。該技術有可能提供一個數字化和分散化的平臺，用于生產可在護理點提供的定制藥品。然而，盡管幾乎每天都有新的研究論文證明3D打印技術在這一領域的潛力，但在臨床前和臨床環(huán)境中進行的研究相對較少。

監(jiān)管、質量和技術方面的擔憂，以及制藥業(yè)對數字技術的一些抵制，可能是造成這種情況的原因，因為到目前為止，Spritam仍然是唯一被美國食品和藥物管理局批準進行商業(yè)化的3D打印藥物產品。從大藥廠的角度來看，圍繞用于分散生產的數字化3D打印技術的一個擔憂可能是對配方和工藝細節(jié)的保護，以及圍繞數據安全和可訪問性的問題。

由于兩個多世紀前就制定了完善的制造工藝，制藥業(yè)也面臨著思維方式和文化的轉變，以滿足對個性化口服藥物日益增長的需求。該研究表明，雖然在所有利益相關者對3D打印用于藥物開發(fā)有信心之前還有一些工作要做，但邀請主要的利益相關者，包括臨床醫(yī)生、患者和大藥廠，以多學科的方式走到一起，增加3D打印在制藥領域的應用，可以進一步為該技術進入人體和動物研究鋪平道路。

"在未來10年，我們預測用于個性化劑量和藥物組合的制藥3D打印將成為全世界少數幾個比較麻煩的治療途徑的標準做法，"Goyanes總結道。"隨著越來越多的藥物和藥物組合的測試，醫(yī)藥3D打印將變得更加廣泛，并將進入當地藥店，用于更常見的治療途徑。3D打印將成為個性化醫(yī)療良性循環(huán)的基本工具。它將簡化許多治療方法并使之個性化，改善生命，每年為醫(yī)療機構節(jié)省數百萬英鎊。"

△個性化醫(yī)療的良性循環(huán)。圖片來自FabRx

關于FabRx對醫(yī)藥3D打印的研究狀況的進一步信息，可在題為 "“Translating 3D printed pharmaceuticals:From hype to real-world clinical applications,”"，發(fā)表在Advanced Durg Delivery Reviews雜志上。這項研究的共同作者是I.Seoane-Viaño、S. Trenfield、A.Basit和A. Goyanes。

相關論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/sc ... 1599?dgcid=coauthor

編譯自：3D Printing Industry