中國食品藥品檢定研究院韓倩倩：增材制造醫(yī)療器械的質量控制和行業(yè)標準制定研究進展

2019年9月19-21日，IAME中國（西安）國際3D打印博覽會暨高峰論壇將在西安高新國際會議中心舉辦。2019IAME旨在搭建增材制造（3D打�。┛萍紕�(chuàng)新的開放合作共享交流平臺，匯聚全球頂尖的增材制造（3D打�。╊I域成果及人才，促進行業(yè)各環(huán)節(jié)、產(chǎn)業(yè)鏈的銜接融合。南極熊作為戰(zhàn)略合作媒體，到西安現(xiàn)場全程報道。

2019年9 月 20 日“增材制造技術與生物醫(yī)療論壇”上，中國食品藥品檢定研究院研究員韓倩倩做了主題是《增材制造醫(yī)療器械的質量控制和行業(yè)標準制定研究進展》的報告。


下面是現(xiàn)場速記：

大家好，下面我就從應用產(chǎn)品的質量控制和我們中檢院行業(yè)標準的研究向大家介紹一下。

增材制造技術在醫(yī)療領域的國內(nèi)外發(fā)展現(xiàn)狀，第一體內(nèi)模型制造，手術延煉模型，二類醫(yī)療器械，第二植入體制造，比如有骨科植物三類醫(yī)療器械，還有組織缺損修復用產(chǎn)品，第三是組織器官的體外構建，預期用于組織器官替代的含細胞的生物三維打印產(chǎn)品，尚無獲證產(chǎn)品，可能按照藥械組合管理。所以說增材制造在醫(yī)療領域的優(yōu)勢，首先是可加工材料非常廣泛，第二可以制造精密復雜結構，尤其是在個性化醫(yī)療上可以拓展到精準醫(yī)療領域是大有作為的。材料種類從金屬材料到高分子材料，陶瓷材料，細胞組織，生產(chǎn)模式既可以實現(xiàn)批量化生產(chǎn)，更有意義的是個性化定制，預期用途是骨科、齒科、組織工程產(chǎn)品、心血管產(chǎn)品，手術機械，精密手術演練模型，比如腦腫瘤切除，顱骨修復等。

增材制造技術在醫(yī)療器械領域的國內(nèi)外監(jiān)管現(xiàn)狀的發(fā)展。美國FDA2017年發(fā)布了FDA增材制造應用在醫(yī)療器械的草案，歐盟2007年即批準了由EBM技術制備的關節(jié)臼杯的CE木marker，允許上市，中國2014年激光選區(qū)熔融骨科植入物被列入《需進行臨床試驗審批的第三類醫(yī)療器械目錄》，2015年1例三維打印髖關節(jié)植入物獲的注冊證，從事研發(fā)的朋友如果你的產(chǎn)品不知道會不會醫(yī)療器械管理的話，可以在醫(yī)療器械研究院申請進行界定，這是我們的常規(guī)工作。2018年2月至今，定制式增材制造醫(yī)療器械上關注冊技術審查指導原則在陸續(xù)發(fā)布，有了指導原則我們在進行開發(fā)和申報的時候就有據(jù)可依，按照什么樣的路徑來走，我需要準備什么樣的資料，意味著我需要做什么樣的驗證。2019年7月4日中國自己的《定制式醫(yī)療器械管理規(guī)定》正式發(fā)布，給罕見病的3D打印的臨床應用提供了一個路徑，實行備案制。

在標準化工作這個領域，國際上兩個大的標準組織主要在機械制造領域來做一些標準，比如ISO/TC261，還有美國材料與試驗協(xié)會ASTMF42，這幾個大的標準化機構都是在做跟機械相關的標準的制定。在醫(yī)療領域，藥監(jiān)局一直是有自己的一套行業(yè)標準的體系，藥監(jiān)局下屬的行業(yè)標準有24個標準化技術委員會，我們的任務就是應用于醫(yī)療行業(yè)的與產(chǎn)品相關的醫(yī)藥行業(yè)的標準，醫(yī)療器械行業(yè)標準是藥監(jiān)局負責組織制定的，并且由藥監(jiān)局發(fā)布的質控監(jiān)管，并應用于醫(yī)療器械行業(yè)標準。我們中檢院看到增材制造在醫(yī)療領域可能會有非常非常大的應用前景的苗頭之后，我們從2014年開始就積極的中檢院申請去成立這樣的一個行業(yè)標準的歸口，來承擔起這個領域的行業(yè)標準的制定工作，首先為咱們醫(yī)療器械這個行業(yè)我們先定出一些共識來，這樣我們在進行設計開發(fā)的時候，申報的時候，我們就能有這個標準去依據(jù)，首先我們整個行業(yè)先用起來。在2018年我們完成了整個籌建，2019年3月份藥監(jiān)局網(wǎng)站上也對我們整個技術歸口的專家工作組名單進行了公示，我們一共40名專家組成歸口單位專家組，分別來自監(jiān)管機構、檢測機構、臨床機構、制造企業(yè)，涵蓋了技術可能涉及的利益方。我們也建立了標準體系，從數(shù)據(jù)軟件、設備、材料和工藝方法，除了咱們常規(guī)的產(chǎn)品，數(shù)據(jù)、材料、工藝，對于我們?nèi)�維打印產(chǎn)品的質量也是至關重要的，所以我們這個行業(yè)標準就從這幾大板塊進行制定。我們也研究了我們這個行業(yè)標準化工作的重點，從這個產(chǎn)品的質控要點分析得出標準化工作的重點，原材料的性能標準非常重要，因為原材料它是符合應用級別的原材料，直接決定了我的產(chǎn)品植入體內(nèi)安全性是否能得到保障。因為這個領域也是比較新的領域，我們也是邊摸索邊往前走。

因為面臨原材料行標缺乏的現(xiàn)狀，我們首先用了YY/T  XXXX用于增材制造的醫(yī)用Ti—6A1—4V粉末。在這個行標中我們規(guī)定了鈦合金粉末的化學成份、外觀、粒度以及分布、圓形度或球形度、松裝密度，生產(chǎn)企業(yè)采用鈦合金粉末的時候就有據(jù)可依了，我的粉末只要符合這個行標的規(guī)定，就意味著我這個粉末是符合醫(yī)用級別要求的。這是粉末行標的過程，行標制定周期是一年，所以在一年過程中我們2月份完成了一項申請，6月份開了標準草案研討會，同時召開了驗證方案討論會，同時8月份—10月份在中檢院的網(wǎng)站上向外公示，征求社會意見，同時藥監(jiān)局的監(jiān)管司核查中心審評中心征求相關的主管部門的意見。此外我們召集了7家咱們國內(nèi)生產(chǎn)鈦合金原材料粉末的生產(chǎn)商進行了驗證，所以說我們這個驗證等于涵蓋了咱們國內(nèi)做鈦合金粉末的絕大部分的生產(chǎn)企業(yè)，所以驗證工作也是比較充分的。在年底召開了行標的審定會，現(xiàn)階段這個標準上報了醫(yī)療器械標準管理中心。除了粉末標準我們還牽頭制定了增材制造醫(yī)療產(chǎn)品3D打印鈦合金植入物金屬離子析出評價方法，中檢院牽頭制定。所以從分析產(chǎn)品的風險出發(fā)：金屬離子析出評價是增材制造產(chǎn)品質量控制和監(jiān)管的需要。在這個標準中我展示一下大概的內(nèi)容，首先供試樣品形貌，按照產(chǎn)品打印工藝制備直徑20mm，高度3mm的多孔圓柱體。浸泡容器，選擇直徑為25mm的帶蓋錐形離心管或試管，材質應為非金屬離子吸附的聚丙烯或聚四氟乙烯等，容器材質應當避免吸附離子或向溶液釋放離子的可能性，內(nèi)壁應光滑。

今年我們向社會征集了立項提案，收到立項提案三項，大家做行業(yè)標準的話，每年2月份—4月份關注中檢院的網(wǎng)站，如果我們要征集，我們都會在我們網(wǎng)站上發(fā)布通知的。經(jīng)過評估我們認為有兩項可以去藥監(jiān)局進行答辯，增材制造醫(yī)療器械中殘留物品評價指南，粉末殘留其實有很大風險，所以粉末殘留的去除工藝是非常重要的，而且這個工藝需要進行驗證，所以說這個方法的標準是沒有的，所以建立這樣的標準也是非常急需的。領域就是《增材制造制備醫(yī)療器械和外科植入物用球形鎳鈦合金粉末》，下一步我要去藥監(jiān)局答辯，答辯以后專家投票，看看哪個標準能夠獲得立項，或者說兩個都OK，或者說其中某一個。預立項要求：草案完善，原則上滿足3個注冊證，監(jiān)管急需，行業(yè)質控急需，另外必要性要闡述的非常清楚彩可以。每一個環(huán)節(jié)都要做到最好，我們的產(chǎn)品可能是99分，如果某一個環(huán)節(jié)你偏離了，不管你其他環(huán)節(jié)做的再好，你的產(chǎn)品也不可能令人滿意，所以每個環(huán)節(jié)都要進行嚴格控制的這樣一個機制。我們應該在質量研究方面注意哪些？第一就是原材料的質控要求，我們做了個行標，我們大家就可以有據(jù)可依了，等行標正式發(fā)布以后，我原材料起碼要滿足行標上的基本要求，如果你對粉末有更高的要求，那更好。如果說你的粉末存在新舊粉混用的情況，那么你就要對它進行說明和驗證，還有粉末回收的情況對于打印的過程和結果有什么影響，要說清楚，如果你說不清楚最好用新粉。第二關于多孔部分最小結構單元，就要提供最小結構單元的選擇和依據(jù)，我為什么這么設計，它跟我的效果有什么關系，還有單元形態(tài)、孔徑大小及其分布、絲徑、孔隙率，這些都要定的很清楚，它的確定依據(jù)是什么。第三多孔結構帶來的獨特風險，比如溶血性，金屬離子析出的測定，如果一旦發(fā)生溶血的風險也是風險性很大的。第四特殊風險的工藝驗證，打印粉末殘留清洗工藝的驗證也要說清楚。第五理化性能，包括終產(chǎn)品化學成份，顯微組織，耐腐蝕性能。第六缺陷控制，采用合適的手段對內(nèi)部結構的缺陷進行監(jiān)測。第七機械性能，最差情況的選擇應結合產(chǎn)品材料屬性測試。第八生物安全性，一定要無菌。第九生物相容性，細胞毒性、致敏、刺激、全身急性毒性。第十，臨床前大動物有效性。

生物三維打印的質量控制，因為細胞打印可能比較前沿，首先考慮到如果凝膠濃度對可打印性的影響，氣壓對打印的影響，還有打印速度對絲寬的影響，還有細胞的存活率，內(nèi)部組織和營養(yǎng)通道。醫(yī)工交互的控制在咱們這個產(chǎn)品中是至關重要的，保障醫(yī)工交付安全有效合理進行的時候，首先要確定醫(yī)工交付的過程以及構成要素，在這個情況下醫(yī)療器械在去年已經(jīng)做了一個團體標準，里面定的非常非常全，大家可以去參考，構成要素可以歸結為五大類，首先是能力條件，雙方具備什么樣的人員能力、硬件能力，另外臨床需求與定制需求要明確，另外數(shù)據(jù)獲取與確認，數(shù)據(jù)處理與設計開發(fā)流程，制造與交付流程，判定接收與使用及其使用隨訪。

咱們醫(yī)用增材制造還是作為創(chuàng)新性的技術，質量控制缺乏有針對性的方法和標準，現(xiàn)在真的是方法和標準非常缺乏的一個狀態(tài)�，F(xiàn)階段中檢院作為行標的歸口單位，希望大家跟我們一起有好的立項提案盡快提交，我們一起開展工作，把相關的方法建立起來。增材制造產(chǎn)品的質量控制是一個從數(shù)據(jù)打印工藝開始的連續(xù)環(huán)節(jié)的控制，同時包括了醫(yī)工交付的安全性有效性，而不僅僅針對成品，所以說工作量是巨大的。

因為我們除了標準化工作，中檢院還承擔了注冊檢驗和委托檢驗，所以說如果咱們有產(chǎn)品想做注冊檢驗也可以和我聯(lián)系，同時有好的立項提案也可以向我提出，謝謝大家。